2024年6月14-16日，在大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议上，知名专家学者汇聚一堂，共同探讨乳腺癌治疗的新策略和未来方向。会议期间，【肿瘤资讯】圆桌访谈特别邀请吉林省肿瘤医院陈飞教授、哈尔滨医科大学附属第二医院路丹教授、吉林大学第一医院吕铮教授，对于PAM通路靶向治疗、PARP抑制剂（PARPi）的临床应用、HR+晚期乳腺癌后线治疗策略以及基因检测在乳腺癌治疗中的重要性等议题进行了深入交流和讨论，为乳腺癌的精准医疗和个性化治疗提供宝贵的见解与指导。
陈飞教授：当前，基于PAM信号通路的研究已成为晚期乳腺癌精准治疗的前沿话题。PAM通路是HR+/HER2-晚期乳腺癌的主要信号通路之一，约有50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PAM通路的异常信号，这不仅影响内分泌治疗的效果，也是CDK4/6抑制剂耐药的主要机制。
PAM通路涉及三个关键位点：PIK3CA、AKT和mTOR。近年来，针对这些位点的靶向治疗研究取得了显著进展。基于这些突破性成果，mTOR抑制剂依维莫司、AKT抑制剂capivasertib以及PIK3CA抑制剂alpelisib等药物已经获得临床应用批准。
今年，ASCO年会公布了INAVO120研究的长期随访结果。该研究的初步成果已于2023年SABCS年会上公布，研究达到了主要终点，研究组与对照组的无进展生存期（PFS）分别为15个月 vs 7.3个月，风险比（HR）为0.43，疾病进展风险降低了57%。
最新的长期随访数据显示，PFS2——即至第二次疾病进展的时间达到了24个月，显著优于对照组的15.1个月。此外，研究组的至首次化疗时间尚未达到，而对照组为15个月。
INAVO120研究特别关注了在辅助治疗期间或辅助治疗结束后12个月内疾病进展的患者，以及通过组织学或ctDNA检测确认PIK3CA突变的患者群体。这项研究强调了PAM通路基因检测的重要性，表明基于PAM通路的精准基因检测能够为乳腺癌患者带来显著的临床获益。
图1 INAVO120研究PFS2结果
路丹教授：PARPi在治疗晚期乳腺癌中的显著疗效，特别是在携带gBRCA基因突变的患者中，已经得到了广泛认可。今年公布的TBCRC 048研究是一项研究者发起的II期研究，它为临床实践提供了宝贵的启示。
PARPi通过“合成致死”效应抑制肿瘤生长，其主要作用机制是在DNA损伤发生后，通过抑制PARP酶参与的单链修复机制，导致基因组不稳定，进而诱导肿瘤细胞凋亡。gBRCA突变导致同源重组修复缺陷（HRD），使得携带此类突变的患者可能从PARPi治疗中获益。然而，gBRCA突变在乳腺癌患者中的发生率较低，约为5%，且并非所有HRD高评分患者都携带gBRCA突变，暗示可能存在其他参与同源重组修复（HRR）过程的基因突变，这些突变可能成为预测PARPi疗效的新生物标志物。
TBCRC 048研究提供了非gBRCA突变HRD阳性患者可能从PARPi中获益的证据。过去，研究者主要在前列腺癌和卵巢癌中发现非gBRCA突变的HRD阳性患者能从PARPi中获益。这项研究显示，gPALB2突变患者使用PARPi的客观缓解率（ORR）可达75%，sBRCA突变患者也有37%的ORR率。这为临床实践中扩大受益人群提供了希望。尽管gPALB2突变在乳腺癌患者中的发生率仅为0.19%，但随着乳腺癌患者总数的增加，越来越多的患者可能会从这种精准治疗中获益。未来，我们期待发现更多与HRR通路相关的基因突变，作为预测PARPi疗效的新生物标志物。
此外，该研究强调了在乳腺癌治疗中获取患者ctDNA或组织病理学中的基因信息的重要性，以实现个体化、精准化的治疗策略。
图2 gPALB2突变患者的治疗缓解结果
吕铮教授：HR+晚期乳腺癌患者在接受CDK4/6抑制剂一线治疗后，后线治疗策略主要包括内分泌治疗、针对BRCA基因突变的PARPi治疗、抗体偶联药物（ADC）治疗以及传统化疗。治疗决策主要基于患者对一线治疗的反应情况。若患者对内分泌治疗产生耐药，即治疗时间短于6个月，可考虑化疗或ADC治疗。DB06研究支持对原发耐药患者使用ADC药物，如HER2低表达患者可选用T-DXd。对于内分泌治疗敏感或携带BRCA基因突变的患者，可继续内分泌治疗或选择PARPi。目前数据显示，CDK4/6抑制剂跨线使用联合内分泌治疗的PFS约为5个月。而针对PAM通路的药物，如alpelisib联合氟维司群，PFS可达8.0个月； capivasertib联合氟维司群的PFS为7.2个月，显示了针对PAM通路的内分泌治疗相对于其他内分泌药物的优越疗效。同时，依维莫司等药物在真实世界数据中也显示出大约4个月的PFS获益，西达本胺联合内分泌治疗的PFS获益也接近5个月。基于真实世界数据和药物的可及性，可为患者提供上述治疗选择。
此外，参加临床试验也是重要的治疗选项，为患者提供了更多治疗可能性。例如，针对ESR1突变的口服SERD类药物，已纳入既往使用过CDK4/6抑制剂的患者群体，并显示出良好的临床获益。针对CDK4/6抑制剂一线治疗时间短于6个月的患者群体，也在尝试和应用中。随着未来数据的公布，这些研究将为患者提供更多治疗选择。
吕铮教授：基因检测是临床医生解决乳腺癌诊疗问题的重要工具。其有效性取决于两方面：一是评估基因检测结果揭示的基因突变及其对应靶向药物的证据质量；二是考量在疾病不同发展阶段进行基因检测的适宜性。不同阶段的疾病，基因突变的频率可能显著不同。
例如，HR+/HER2-乳腺癌中，ESR1基因在早期的突变率可能不足5%，但在AI治疗后的晚期阶段，突变率可能高达近40%。因此，在早期辅助治疗或新辅助治疗阶段进行基因检测可能缺乏临床意义，且当前证据也不支持这一做法。
对于晚期疾病，基因检测通常在二线治疗后考虑，因为一线治疗常采用CDK4/6抑制剂。一旦标准治疗失败，基因检测有助于揭示疾病的分子特征。INAVO120研究展示了CDK4/6抑制剂与inavolisib联合治疗的效果，表明基因检测的应用可能不再局限于特定治疗线，而是根据RCT结果从前线治疗向后线治疗推进。
对于三阴性乳腺癌，BRCA基因检测可能在一线治疗中就显得尤为重要。综上所述，不同乳腺癌亚型应根据RCT数据选择不同的基因检测时机，以实现个体化和精准治疗。
陈飞教授：基因检测作为现代医学的重要工具，提供了两种主要的检测手段：传统的组织样本检测和新兴的ctDNA检测。INAVO120研究通过同时检测组织样本和ctDNA样本中的PIK3CA突变，为血液样本作为组织样本的有效补充提供了有力证据。未来，基因检测的应用时机应进一步提前，以便在疾病早期进行干预。对于初诊的复发或转移性乳腺癌患者，一旦确诊为IV期，立即进行基因检测将有助于实施精准靶向治疗。这种早期介入的策略不仅能为患者提供个性化治疗方案，还能在疾病早期采取有效治疗措施，从而提高治疗效果和改善患者预后。
吕铮教授：基因检测技术目前主要应用于晚期乳腺癌阶段，但将其应用于早期阶段，尤其是通过ctDNA检测来预测疾病复发和监测微小残留病灶（MRD），具有显著潜力。在其他肿瘤类型中，ctDNA检测已被证实具有高度有效性。预计在乳腺癌领域，ctDNA检测也将展现其独特价值，尤其是在筛选高危人群和识别MRD方面。对于晚期乳腺癌患者，ctDNA检测同样具有重要意义。许多患者可能在无病生存或完全缓解状态下接受长期治疗，如抗HER2治疗可能持续五年甚至更久。目前缺乏明确数据指导何时可安全停止治疗，而ctDNA检测有望在未来为此提供解决方案。
路丹教授: 如上述吕教授所言。MRD检测在结直肠癌和肺癌治疗中已广泛应用，通过监测MRD，部分患者得以暂时免除一段时间的治疗。然而，在乳腺癌领域，MRD检测的证据尚不充分，其在早期乳腺癌治疗决策中的作用有待进一步研究。例如，MRD检测结果能否影响患者是否接受辅助治疗，或在患者达到无瘤状态时，MRD检测能否指导患者何时停止治疗，这些问题的答案需要更多研究提供。
未来，MRD检测在乳腺癌治疗中的应用前景广阔，但需要进一步的工作来推动。同时，基因检测技术的标准化和同质化也是未来工作的重点。如何使基因检测更加规范化以指导临床实践，至关重要。另外，目前进行的大规模基因panel检测成本仍是需要考虑的因素。随着技术进步，期待未来能以更亲民的价格提供基因检测服务，使更多患者有机会获得这些重要的生物信息。获取完整基因信息后，可为每位患者量身定制治疗方案，实现个体化、精准化治疗。
陈飞教授：液体活检作为一种非侵入性的检测手段，目前主要依赖于血液样本。在今年的ASCO年会上，有关血液样本与组织样本检测一致性研究备受关注。研究表明，当ctDNA丰度（TF值）≥1%时，血液样本与组织样本的检测结果具有一致性。对于乳汁等其他液体样本，目前相关研究较少，其在乳腺癌液体活检中的潜力尚未得到充分挖掘。期待未来能探索更多类型的液体样本，以指导精准治疗。
吉大一院肿瘤科 副主任 副主任医师 硕士生导师
2010年博士毕业于北京协和医学院医科院肿瘤医院肿瘤内科，擅长乳腺癌的诊治。
主持包括国家自然基金项目及省科技厅课题5项，发表SCI及中华核心系列文章十五篇！参与国际、国内多中心临床研究三十余项。
社会兼职：
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫分会副主任委员
中国抗癌协会国际医疗交流委员会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺疾病专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤原发灶不明专业委员会委员
中国抗癌协会第六届肿瘤临床化疗专业委员会委员；
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会青年委员会青年委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
吉林省乳腺癌质量控制专家委员会委员
吉林省健康管理学会-乳腺疾病专业委员会委员
吉林省健康管理学会临床肿瘤专业委员会暨医联盟委员
第一届吉林省研究型医院学会肿瘤学专业委员会委员
获中国抗癌协会“2019临床化疗规范化管理巡讲-百城行特邀讲者”
获2018骨髓抑制安全管理巡讲-百城行最佳中青年讲者
哈医大二院肿瘤内科 主任医师 教授 博士研究生导师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
黑龙江省医促会肿瘤MDT专业委员会副主任委员
黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会常务委员
黑龙江省医学会肿瘤化学治疗专业委员会委员
黑龙江省医学会乳腺疾病专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
吉林省肿瘤医院内四科主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组专家
中国抗癌协会中西整合乳腺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会患者教育专委会委员
中国抗癌协会胃癌青年委员会委员
中国抗癌协会感染性肿瘤专委会委员
北京肿瘤防治研究会乳腺癌专委会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会常委
吉林省生命关怀协会肿瘤心理专委会委员
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