近年来，随着检测技术及治疗手段的显著进步，在发病率本来就属恶性肿瘤排行首位的肺癌中，骨转移的发生率也显著增加，患者的生存时间和生活质量受到严重影响。骨改良药物作为骨转移患者管理的重要策略，新一代药物地舒单抗可强效抑制RANKL通路，延缓首次骨相关事件（SRE）发生，并显著改善患者生活质量。2024年5月，由齐鲁制药开发的地舒单抗生物类似药（鲁达欣®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，实现了地舒单抗的国产替代。在6月22日召开的CRPC肿瘤支持治疗专题会上，【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授和黄岩教授解读地舒单抗生物类似药（鲁达欣®）上市的意义，以期为大家的临床实践带来借鉴与启发。
张力教授：地舒单抗生物类似药上市为肺癌骨转移治疗带来多重益处
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会(CACA)癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会肺癌组组长
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家
广东省医学领军人才、南粤百杰
第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者
Q1：近年来，随着肺癌治疗的快速进展，患者生存期显著延长，骨转移的发生率也明显增加，数据显示，超过1/3的患者会出现骨转移，从机制上如何理解肺癌患者中较高的骨转移发生率？
近年来，肺癌的发病率持续上升，而肺癌本身是一种全身性疾病。在过去，我们主要依赖影像学诊断来确定肺癌的分期。然而，随着分子生物学的发展，我们现在可以通过检测循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）来更早地发现肿瘤的存在。这些检测手段的进步揭示了许多肺癌在早期就可能已经通过血液传播，这实际上是肺癌发生骨转移的第一步。我们对肺癌生物学特性的认识有了显著提高，这主要得益于检测技术的进步。
随着靶向治疗和免疫治疗的快速发展，许多肺癌患者的生存期得到了显著延长。以往肺癌的中位生存期大约只有10个月。但如今，生存期超过2年、3年，甚至5年的肺癌患者不断增加，随着生存期的延长，骨转移累积发生率逐渐增加。
总之，临床对肺癌生物学特性认识的提高，以及靶向治疗和免疫治疗带来的患者生存期延长，是肺癌骨转移发生率增加的两个主要原因。
Q2：骨改良药物的应用是骨转移患者的重要治疗策略，地舒单抗在临床治疗中表现出了哪些主要优势，目前在指南中对其临床应用如何推荐的？
骨改良药物在骨转移治疗中的应用已有近20年的历史，早期主要推荐使用双磷酸盐类药物。地舒单抗作为新一代骨改良药物，具有几个显著优点：
第一，独特的作用机制：地舒单抗与双磷酸盐类药物的作用机制完全不同，主要作用于RANKL/RANK信号通路，专门针对骨吸收过程。
第二，便捷的使用方法：地舒单抗采用皮下注射方式给药，尤其适合长期用药的患者，因为骨改良药物通常需要长期使用。
第三，较少的不良反应：相较于双磷酸盐类药物可能引起的流感样症状（如发烧、全身骨痛等），地舒单抗的不良反应相对较少。
在临床应用上，地舒单抗的使用与双磷酸盐类药物相似，推荐在骨转移确诊后立即开始每月一次的皮下注射。这类药物的主要目的是预防骨相关事件（SREs），延缓其发生。然而，目前临床上存在一些误区。首先是使用时机的误区，一些医生可能在骨相关事件出现后才考虑使用骨改良药物，这实际上已经错过了最佳预防时机。其次是将骨改良药物作为止痛药的误区，有些医生仅在患者出现骨痛时才使用骨改良药物，而忽略了其预防骨相关事件的根本目的。
事实上，正确的使用方法应该是在骨转移确诊后立即开始使用，类似于化疗前使用止吐药的预防性策略。骨改良药物的及时使用是为了延缓或减少骨相关事件的发生，而不是仅仅作为症状出现后的补救措施。
骨改良药物如地舒单抗的正确和及时使用，对于预防骨转移患者的骨相关并发症具有重要意义。临床上应避免使用时机不当和将药物误作为止痛药的误区，确保患者能够从这些治疗中获得最大的益处。
Q3：作为地舒单抗的生物仿制药，鲁达欣与原研地舒单抗达到了生物等效和临床等效，您如何看待生物类似药的开发，您认为其上市将如何影响我国肺癌骨转移的治疗策略，这将为患者带来哪些获益？
生物类似药是针对生物大分子药物的仿制药，在原研药专利过期后开发，其在临床前、药理学、生物利用度以及临床结果等方面与原研药具有高度相似性。这种相似性是生物类似药与小分子仿制药的主要区别，因为生物大分子的复杂性使得100%复制几乎不可能，即便是原研药的不同批次也可能存在差异。
生物类似药的优势在于适应症的外推，即一旦证明与原研药相似，就可以推断其具有原研药的所有适应症。这种外推减少了额外的临床试验需求，降低了医疗成本，并显著提高了药物的可及性。经过临床前和临床研究证明，地舒单抗生物类似药具有与原研药相似的疗效。在与地舒单抗的头对头比较中，地舒单抗生物类似药达到了生物等效性的标准，并获得了国家药监局的批准。
地舒单抗生物类似药等生物类似药的上市，为临床治疗带来了多方面的好处。首先是降低了治疗费用，使更多的患者能够负担得起先进的生物治疗；其次是为临床提供了更多的药物选择，有助于推广这类药物的理念，增加医生对其的了解；再次，这有助于提高肺癌患者等骨转移患者的生活质量，减少骨相关并发症的发生。
对患者而言，生物类似药的益处包括药物价格的降低、药物可及性的增加，以及医生在治疗策略上拥有更多的选择，从而可更好地满足患者的治疗需求。
综上所述，生物类似药的开发和应用，对于提高药物经济性和患者治疗的可及性具有重要意义，有助于改善临床治疗效果及患者的生活质量。
黄岩教授：降低费用，地舒单抗生物类似药为应对骨转移管理成本挑战提供解决方案
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员/秘书
中国抗癌协会药物临床研究专委会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会常务委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会主任委员
Q1：肺癌是最常发生骨转移的三大肿瘤之一。请您谈谈，肺癌患者骨转移的具体情况，以及骨转移对于患者的影响？
骨转移是许多晚期实体肿瘤常见的并发症之一，特别是在肺癌这一我国发病率最高的肿瘤中表现得尤为明显。由于肺癌患者基数庞大，随着生存期的延长，晚期患者发生骨转移的风险也相应增加。一旦患者发生骨转移，就可能引发一系列SRE，如骨骼疼痛、脊髓压迫、病理性骨折，甚至高钙血症等。这些并发症不仅对患者的身体健康构成严重威胁，同时也极大地影响了患者的生活质量，如病理性骨折影响患者的行动能力，脊髓压迫导致患者截瘫，高钙血症等并发症更是可能危及生命。对于长期生存的患者，尤其是那些接受靶向治疗、原本生活状态良好的患者来说，骨转移的发生是一个沉重的打击。一旦发生骨转移，患者可能连基本的行走都成问题，这对他们的日常生活和心理健康都造成了巨大的影响。
Q2：作为肿瘤支持治疗的重要部分之一，骨转移的管理面临哪些主要挑战？
对于肿瘤患者，尤其是晚期已经发生骨转移的患者，我们面临的挑战是如何有效管理这一病症，以防止症状的进一步恶化，对患者的生活质量带来影响。
对于肺癌骨转移的管理，首要任务即是控制由骨转移带来的不良反应，避免其恶化。为此，我们需要对症状进行早期且规范的处理，包括使用骨保护剂等药物，以减少患者的痛苦和不便。骨保护剂通常需要长期规律使用，至少一年或更长时间。然而，在临床实践中，患者可能更关注直接针对肿瘤的治疗，而忽视了骨保护剂的重要性，这种认识上的不足使患者对治疗的依从性降低，常导致治疗不规范，进而影响疗效。因此，提高患者对骨转移治疗的认识，加强医患之间的沟通，是实现肺癌骨转移规范治疗的关键。
Q3：目前地舒单抗生物类似药已上市，您如何看待这对肺癌骨转移患者的意义？
生物类似药作为原研药的替代品，其开发过程遵循严格的科学和监管标准。通过一系列临床前研究及临床研究，生物类似药的疗效与安全性得到了全面验证，这些研究确保了生物类似药在生物结构、药代动力学特性以及临床疗效与安全性方面与原研药的等效性。
生物类似药的引入，其最大的优势在于显著降低了药品成本。在临床治疗中，我们都期望肿瘤患者的生存期能尽可能的延长，但随之而来的经济负担以及社会医疗成本的增加是不容忽视的问题。生物类似药的逐渐普及为应对这一问题提供了可能。在确保疗效和安全性的基础上，生物类似药的广泛应用将有助于降低患者的医疗费用，实现经济效益与治疗效果的双赢。
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