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破茧成蝶向森而生丨方文峰教授：ACP方案是指南推荐EGFR突变NSCLC后线首选，多种创新药物开展前沿探索

06月27日

EGFR是我国的非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的一类驱动基因，也是NSCLC靶向治疗中的重要靶点。尽管EGFR-TKI的一线治疗为EGFR阳性晚期NSCLC患者带来了长期的无进展生存（PFS）获益，但耐药问题仍然无法避免，如何在后线治疗中持续为患者带来生存获益，是临床医生思考的难题。不久前，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大召开，会中报告了多项EGFR阳性晚期NSCLC患者的后线治疗临床研究。本期大师公开课特邀中山大学肿瘤防治中心方文峰教授介绍EGFR-TKI经治的NSCLC患者后线治疗进展。

三代EGFR-TKI奥希替尼是目前EGFR阳性晚期NSCLC患者的一线治疗常用药，奥希替尼的治疗耐药大致分为3类，包括EGFR通路突变，旁路激活，组织学转化；然而，原因未明的耐药机制仍然占据较高比例。奥希替尼一线治疗最常见耐药机制为MET扩增与EGFR C797S突变^[1]。

2024版NCCN指南与CSCO指南均推荐Amivantamab+化疗(ACP)方案作为EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC耐药后首选治疗方案^[2,3]。其中，Amivantamab是具有免疫细胞介导活性的EGFR-MET双特异性抗体，对多种EGFR和MET突变有活性，在此基础上联合化疗，通过化疗介导的肿瘤细胞死亡可能会增强免疫细胞介导活性。该方案在1期CHRYSALIS研究中已显示抗肿瘤活性，ORR达44%^[4]。2023年ESMO大会报告的MARIPOSA-2研究是一项评估Amivantamab+化疗±Lazertinib在EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效的III期研究，研究中Amivantamab联合化疗降低疾病进展及死亡风险达52%，延长患者颅内PFS至12.5个月^[5]。其他治疗方案也有探索，但并未能取得理想成果；例如IMPOWER151研究显示^[6]，贝伐珠单抗及化疗（BCP方案）治疗EGFR或ALK阳性aNSCLC mPFS 8.3个月，添加阿替利珠单抗对PFS没有增益；Orient-31研究显示^[7,8]，信迪利单抗+ IBI305+化疗联合治疗（ABCP方案）对比单纯化疗，mPFS 7.2个月，中位OS无统计学差异。

2024年ASCO大会中，多项研究探索了EGFR-TKI经治患者的后线治疗方案。其中作为LBA研究的全球性、III期、随机对照的PALOMA-3研究初步结果分析显示^[9]，皮下注射(SC) vs 静脉输注(IV) Amivantamab，联合口服lazertinib治疗难治性EGFR突变晚期非小细胞肺癌，具有非劣效药物动力学和ORR，皮下注射组的OS显著获益，在PFS的数值上也具有优势，同时在安全性方面，皮下注射组IRR发生率降低80%，VTE发生率也要低于静脉输注。皮下注射的方式给药时间更短，用药更为便利。

随机、双盲、多中心、Ⅲ期HARMONi-A 研究报告了Ivonescimab联合化疗用于EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞状NSCLC的疗效和安全性数据^[10]。研究中Ivonescimab联合化疗相较于安慰剂联合化疗组显著改善患者PFS（7.1个月vs. 4.8个月），OS也具有获益趋势。国际多中心、II期、单臂TROPION-Lung05研究报告了Dato-DXd对伴有驱动基因突变（AGA）的经治晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的颅内疗效，研究中Dato-DXd在基线伴脑转移患者中显示抗肿瘤活性，颅内mPFS 6.9个月。

除此之外，包括四代EGFR-TKI BLU-945、BPI-361175、H002、抗体偶联药物HER3-DXd以及联合方案等，都仍在EGFR-TKI经治患者的后线治疗中进行探索。舒沃替尼在含铂化疗失败或不耐受的EGFR ex20ins NSCLC中显示出良好的抗肿瘤疗效，安全性可耐受；MCLA-129在携带METex14、EGFR 20号外显子和EGFR敏感突变的NSCLC患者中表现出稳健和持久的抗肿瘤活性，且安全性可控^[11]。

2024年，EGFR-TKI经治的EGFR阳性晚期NSCLC患者的后线治疗方案逐渐确定，目前ACP方案已经获得了NCCN指南推荐，并被CSCO指南纳入。同时，创新方案的探索也提示了更多的可能性，在2024年ASCO大会中，我们看到了包括创新联合方案、新一代TKI、抗体偶联药物等创新药物或方案的探索，期待未来进一步取得更多探索成果。

方文峰

主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师

中山大学附属肿瘤医院
“国家高层次人才项目青年人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）
代表论著：Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）、STTT、 Molecular Cancer、 Nature Communications、J Thorac Oncol、Clinical Cancer Research、JITC等

参考文献

[1] Leonetti A, et al. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024年版).
[3] Non-Small Cell Lung Cancer NCCN guideline 2024 V53. Non-Small Cell Lung Cancer NCCN guideline 2024 V3.
[4] Misako Nagasaka,et al. Amivantamab in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).2021 WCLC.
[5] Antonio, et al. Oral presentation at ESMO2023.
[6] Caicun Zhou, et al. Oral presentation at WCLC2023.
[7] Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869.
[8] Lu S,et al. Lancet Respir Med. 2023 Jul;11(7):624-636.
[9] Natasha B. Leighl, et al. Subcutaneous amivantamab vs intravenous amivantamab, both in combination with lazertinib, in refractory EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results, including overall survival (OS), from the global, phase 3, randomized controlled PALOMA-3 trial. 2024 ASCO. Oral #LBA8505.
[10] Li Zhang, et al. Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR-TKls treatment: a randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial (HARMONi-A study). Oral #8508.
[11] Jie Wang, et al. 2024 Poster 8604.

CRC Code：EM-160074
Approval date: 2024-6-21

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Bryce

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