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魏小磊教授：固定疗程显效！泽布替尼联合BCL2i为R/R CLL提供新治疗选择

2025年03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的成人B细胞恶性肿瘤之一，病程具有高度异质性，多数患者最终会进入复发/难治（R/R）阶段。随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和B细胞淋巴瘤2抑制剂（BCL2i）的广泛应用，R/R CLL患者的生存预后得到显著改善，但既往接受过靶向治疗后因毒性或疾病进展停药的患者，后续治疗选择仍较为有限。泽布替尼联合维奈克拉（ZV）方案已在初治伴TP53异常的CLL患者中展现出良好疗效，但其在R/R CLL人群，尤其是既往靶向药物暴露患者中的应用价值尚未明确。一项多中心II期临床研究，评估了固定疗程ZV方案在不同既往治疗背景R/R CLL患者中的疗效与安全性，为该类患者的治疗提供了新的循证医学证据^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院魏小磊教授对该研究进行深度解读，对该项研究的设计与临床意义进行深入解析与点评。

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多中心II期研究评估固定疗程ZV方案：疗效确切，安全性可控

该研究为研究者发起的多中心、开放标签、非随机II期临床试验（NCT05168930），在美国4个研究中心纳入R/R CLL患者，根据既往治疗史分为3个队列：BTKi和BCL2i初治（队列A）、靶向药物暴露但非疾病进展停药（队列B）、共价BTKi进展且无BTKC481突变（队列C）。所有患者接受15个周期固定疗程ZV治疗，泽布替尼160mg每日两次，维奈克拉采用标准5周剂量爬坡，队列A、B于第4周期开始，队列C于第2周期开始。研究主要终点为治疗结束时骨髓微小残留病阴性率（BM-uMRD，10^-4水平），次要终点包括客观缓解率（ORR）、安全性及生存结局。

截至2024年6月20日，研究共纳入26例患者，其中队列A 13例、队列B12例、队列C 1例。患者中位年龄68岁（范围37-83岁），65%为男性，54%存在IGHV未突变，27%伴有TP53异常，27%存在复杂核型。队列A中位既往治疗线数为1线，队列B和C为2线；队列B和C中85%的患者曾接受过共价BTKi治疗，以一代BTKi最为常见。

疗效方面，中位随访8个月，9例患者完成15周期治疗，17例仍在接受治疗。22例完成至少3周期治疗的可评估患者中，最佳ORR为95%，完全缓解率（CR）为18%。各队列临床缓解率无显著差异，队列A的ORR为91%，队列B和C的ORR为100%。6例完成治疗结束评估的患者均达到部分缓解，其中1例实现BM-uMRD。1例TP53突变患者在初始治疗10个月后进展，接受ZV再治疗后仍获得缓解。

安全性方面，治疗相关不良事件以1-2级为主。最常见的为瘀伤（57%，均为1级）、腹泻（42%，均为1-2级）及血小板减少（38%，均为1-2级）。3-4级中性粒细胞减少发生率为19%，发热性中性粒细胞减少和败血症发生率均为4%。2例患者出现房颤，其中1例3级患者于第1周期停药，1例2级患者继续治疗。未观察到肿瘤溶解综合征事件。

大咖点评

魏小磊

副主任医师

南方医科大学南方医院血液科

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

广东省免疫学会理事

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组成员

目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作，先后主持国家自然科学基金及省市级基金多项

魏小磊教授：R/R CLL的治疗目标是实现深度持久缓解，延长患者生存时间并降低治疗相关毒性。尽管靶向药物的应用显著改善了患者预后，但既往接受过BTKi或BCL2i治疗的患者，尤其是因毒性停药或疾病进展的人群，仍面临治疗选择有限的困境。固定疗程联合方案因能够避免长期治疗带来的累积毒性和经济负担，已成为CLL治疗领域的重要研究方向。

这项II期研究的初步结果显示，固定疗程ZV方案在R/R CLL患者中具有良好的抗肿瘤活性。值得关注的是，该方案不仅在靶向初治患者中有效，在既往接受过BTKi治疗（包括因不耐受停药和疾病进展）的患者中也展现出一致的缓解率，甚至对既往接受过两种BTKi治疗及双重靶向暴露的患者仍有疗效，这为临床中治疗选择有限的患者提供了新的思路。

安全性方面，该方案整体耐受性良好，未出现非预期的严重不良事件。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，其脱靶效应较低，与维奈克拉联合后未显著增加毒性风险。研究中房颤和出血等BTKi常见特殊不良事件的发生率较低，且多数为轻中度，通过剂量调整或支持治疗可有效管理，这对于需要接受联合治疗的R/R CLL患者而言，有助于提高治疗依从性。

此外，固定疗程的治疗设计具有重要的临床意义。该研究中完成15周期治疗的患者，即使未达到uMRD，停药后仍能维持缓解状态，且对于进展或MRD复发的患者，再治疗仍有效，提示该方案可能为患者提供一种“治疗-停药-再治疗”的灵活策略，在保证疗效的同时，减少了长期用药的负担。

总体而言，这项研究证实了固定疗程ZV方案在R/R CLL患者中的有效性与可控的安全性，为不同既往治疗背景的患者提供了一种新的治疗选择。

参考文献

[1] Ahn IE, Ren Y, Fisher DC, et al. A Phase 2 Study of Zanubrutinib and Venetoclax (ZV) in Relapsed or Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood. 2024;144(Supplement 1):1874-1875.

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli