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魏小磊教授：新一代BTK抑制剂泽布替尼联合方案在高危DLBCL患者中疗效优异，安全性良好

06月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴瘤中最常见的亚型。通过免疫组化（IHC）可将DLBCL分为GCB和nonGCB亚型。利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案是 DLBCL的标准一线治疗方案。但是结外受累或者MYC和BCL2双表达的DLBCL患者在接受标准一线R-CHOP方案治疗时，预后往往较差。这些高危 DLBCL 病例的 5 年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）均低于40%。同时，既往研究的亚组分析表明，对于双表达患者，与安慰剂联合R-CHOP方案相比，BTK抑制剂联合R-CHOP可改善患者的无事件生存期（EFS）。【肿瘤资讯】特将探索新一代BTK抑制剂泽布替尼联合R-CHOP治疗DLBCL患者的重要研究整理如下，并邀请南方医科大学南方医院魏小磊教授对研究结果进行点评。

泽布替尼联合R-CHOP可以为结外受累或双表达DLBCL患者带来更大的生存获益

研究方法

研究对中心2021年1月1日~2023年4月30日收治的26例结外受累或MYC/BCL2双重表达的DLBCL患者进行了回顾性分析。在这些患者中，19例患者为结外受累，7例患者为双重表达。患者的中位年龄为 70 岁，其中 20 例（77%）患者年龄超过 60 岁，8 例（30%）患者年龄超过 75 岁。此外，20 例患者（76.9%）的ECOG表现状态评分高于 2 分。所有患者均接受了4个周期的泽布替尼联合R-CHOP方案诱导治疗。在第4个周期后，研究者采用18FDG-PET/CT评估疗效。获得≥部分缓解（PR）的DLBCL患者将继续接受利妥昔单抗联合泽布替尼的巩固维持治疗，疗程为1年。对于有中枢神经系统受累风险的患者，继续口服泽布替尼2年。在治疗期间，研究者将每3个月对患者进行1次影像学评估，以评估治疗反应。

研究结果

诱导治疗后，中期 PET/CT 评估结果显示，所有患者均达到≥PR，总缓解率（ORR）为 100%。其中，19例患者（73.1%）达到完全缓解（CR），7 例患者（26.9%）达到PR。在巩固和维持治疗期间，有7例最初为PR的患者达到CR。最近1次随访的中位随访时间为 11 个月，2例患者（7.7%）失访，2例患者（7.7%）病情恶化。中位PFS和OS均未达到，2年PFS率为69.7±13.4%，2年OS率为77.4±12.2%。

在安全性方面，常见的非血液学不良事件（AEs）包括疲劳（38.5%）、高血压（15.38%）、神经症状（7.7%）和感染（100%）。在感染中，3 例（11.5%）患者发生3级以上感染，导致治疗中断。此外，研究中还有1例患者出现免疫性脑炎，并陷入昏迷。血液学相关AEs包括粒细胞减少（55%）、贫血（26%）、血小板减少（42.3%）和出血（38.5%）。其中，4.5%的患者出现了大于 3 级的粒细胞减少。5例因并发心血管疾病而长期接受抗凝治疗的患者在随访期间减少了泽布替尼的用量，改善了出血症状。

研究结论

在对结外受累或MYC/BCL2双表达等的DLBCL患者进行诱导治疗时，4个周期的泽布替尼联合R-CHOP治疗显示出良好的临床疗效，尤其是在老年患者或体弱患者中。这种治疗方案可以减少细胞毒性药物的治疗周期数，从而提高患者对治疗的耐受性。此外，这种疗法的疗效优于传统的 6-8 个周期的R-CHOP诱导疗法，有望进一步改善高危DLBCL患者的预后。

泽布替尼联合R-CHOP方案可为初治的non-GCB双表达DLBCL患者带来显著的缓解

研究方法

该研究纳入18岁以上、未经治疗的双表达non-GCB型DLBCL患者。双表达定义为同时伴有MYC 阳性（定义为≥40%）和BCL-2 阳性（定义为 ≥50%）。在本研究中，患者将接受泽布替尼（160mg bid）联合R-CHOP治疗，每21天为1个周期，共6个周期。4个周期后，根据 Lugano 2014 标准通过CT评估疗效。发生疾病进展（PD）的患者将停止治疗。完成6个周期治疗后，通过PET-CT评估为CR的患者将继续接受泽布替尼（160 mg BID）维持治疗1年，或直至PD、毒性不耐受、失访、撤回知情同意或者死亡。未达到CR的患者将接受研究者确定的后续抗肿瘤治疗。
主要终点是研究者评估的3年EFS率，次要终点包括ORR、CR率、3年PFS、3年OS和安全性。

研究结果

截至2023年9月1日，17例患者接受了至少1项疗效评估，其中12例患者在第6周期接受了疗效评估。

在接受治疗的33例患者中，17例完成了4 个周期治疗并进行了疗效评估。研究的ORR为 100% （17/17），其中 1例患者获得 CR，16例患者获得 PR。继续治疗的17例患者中，12例患者完成了6个周期的治疗。在第 6 周期时，ORR为 100% （12/12），完全代谢缓解率（CMR）为 100% （12/12）。

12例CR 患者继续接受泽布替尼单药治疗作为维持治疗，其中 7 例患者在维持期间接受了至少1项评估。在第 30 周时，CR率为 100% （7/7），并在随访中持续缓解。

中位随访时间为 11.6 个月，最常见的AE包括白细胞减少症（1-2 级的发生率为42.4%，≥3级的发生率为6.0%），中性粒细胞减少症（1-2级的发生率为33.3%，≥3级的发生率为12.1%），血小板减少症（1-2级的发生率为21.2%，≥3级的发生率为12.1%），丙氨酸转氨酶升高（1-2级的发生率为18.2%）和贫血（1-2级的发生率为21.2%，≥3级的发生率为9.0%）。对于特别关注的AE（AESI），治疗期间没有出现房颤/房扑、高血压。3例患者出现1级皮下出血，3例患者出现感染（其中1例为3级胃肠道感染，已缓解）。2例患者出现1级腹泻。研究中暂无患者因上述AE而停用泽布替尼。

大咖点评

魏小磊

副主任医师

南方医科大学南方医院血液科

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

广东省免疫学会理事

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组成员

目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作，先后主持国家自然科学基金及省市级基金多项

魏小磊教授：上述两项临床研究均聚焦于泽布替尼联合R-CHOP方案治疗特定类型的DLBCL患者。第一项研究针对结外受累或双表达的DLBCL患者，这些患者通常预后较差，需要更有效的治疗方案。泽布替尼联合R-CHOP方案为这些患者提供了一种新的治疗选择，可能改善他们的生存。研究结果表明，对于某些高危DLBCL患者，泽布替尼联合R-CHOP可能是一个有效的治疗方案。未来的研究应进一步探索如何根据患者的具体情况来定制治疗方案。鉴于中位PFS和OS尚未达到，未来需要更长时间的随访来评估这种治疗方案的长期效果和安全性。在安全性方面，研究中出现的AE需要在未来的研究中进一步监测和评估，以优化治疗剂量和时间。

第二项研究主要针对未经治疗的双表达non-GCB型DLBCL患者，为这类患者提供了一种新的一线治疗方案。研究结果显示，ORR和CMR均为100%，这表明泽布替尼联合R-CHOP方案可能为这些患者带来显著的缓解。研究中提到了泽布替尼作为维持治疗的潜在益处，未来的研究可以进一步探索维持治疗的最佳持续时间和剂量。此外，3年EFS、PFS和OS的数据将非常重要，以评估这种治疗方案对患者长期生存的影响。虽然研究中报告的不良事件大多为1-2级，但仍需在未来的研究中继续监测和管理这些事件，以确保患者的生活质量。

总体而言，这两项研究都显示了泽布替尼联合R-CHOP方案在特定DLBCL患者群体中的潜力。这些研究的意义在于为传统治疗效果不佳的患者提供了新的治疗选择，并且初步结果显示了高缓解率和可控的安全性。这些研究为DLBCL的治疗提供了新的视角，但需要更多的研究来确定这些初步结果的普适性和长期影响。

参考文献

https://doi.org/10.1182/blood-2023-182704
https://doi.org/10.1182/blood-2023-181529

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli