2024年6月20日至22日，欧洲肿瘤内科学会妇科肿瘤学年会（ESMO GC）在意大利的文艺复兴之都佛罗伦萨隆重召开。此次盛会汇聚了全球妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，共同探讨和分享最新的研究成果、治疗策略以及临床实践经验。
宫颈癌作为一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤，高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是其主要致病因素。然而，当前治疗策略中缺乏特异性生物标志物来监测治疗效果和预测复发。在此次大会上，复旦大学附属肿瘤医院朱俊教授作为第一作者展示了一项研究（12P），旨在探讨循环肿瘤HPV DNA（ctHPV-DNA）在宫颈癌治疗监测和复发预测中的预后潜力。为深入了解这一研究的成果及其临床意义，【肿瘤资讯】特别邀请朱俊教授进行详细解读。
研究回顾
研究背景
高危型HPV持续感染是宫颈癌的已知致病因素。在结直肠癌和肺癌中，微小残留病灶（MRD）越来越被用于指导辅助治疗，探索其在宫颈癌中的作用对于改善患者预后至关重要。本研究旨在通过监测循环肿瘤HPV DNA（ctHPV-DNA）来评估其在治疗反应和复发预测中的预后潜力。
研究方法
这项前瞻性观察性临床研究（NCT05602831）纳入了接受根治性放疗或手术的患者。
在基线、术后、根治性放疗后的第二天、1个月和3个月收集血样，通过数字滴定PCR（ddPCR）检测HPV，靶向HPV16/18/33/52/58，评估HPV清除情况与治疗效果和预后的关系。
研究结果
从2022年8月至2024年3月，研究共纳入43名患者，其中27名完成了连续血液采样，23名接受了基线组织和ctHPV-DNA检测。
23名患者均为鳞状细胞宫颈癌，平均年龄55岁，82.6%（19/23）为III期。大多数患者（95.7%）接受了根治性放疗，完全缓解率为73.9%。基线ctHPV-DNA与组织HPV检测的一致性为100%。
对18名组织确认的HPV阳性患者进行ctHPV-DNA动态监测分析：13例HPV16阳性，3例HPV58阳性，1例HPV52阳性，1例HPV18阳性。
基线组织HPV拷贝数与ctHPV-DNA拷贝数之间存在正相关性（r=0.4718, p=0.0615）。值得注意的是，IIIC期患者的ctHPV-DNA拷贝数高于IIIB期患者。
放疗后，4名患者（22.22%）ctHPV-DNA检测呈阳性，其中2人复发。详细病例研究强调了ctHPV-DNA的预后价值，能够在影像学检查前105天和肿瘤标志物SCC-Ag升高前90天早期检测到复发。
研究结论
本研究显示了ctHPV-DNA与组织HPV检测之间的高度一致性，确立了ctHPV-DNA作为宫颈癌重要预后工具的潜力。未来需要通过增加样本量和延长随访期进一步验证这些有前景的结果。
朱俊教授专访
理想生物标志物：微创、便捷和检测结果迅速
朱俊教授：在宫颈癌的治疗中，目前缺乏特异性的生物标志物，尤其是对于局部晚期或复发风险高的患者。大多数宫颈癌由高危型HPV持续感染引起。而ctHPV DNA的检测为HPV相关肿瘤的诊断和预后评估提供了新的视角。
宫颈癌的监测通常涵盖血液检测和影像学检查。ctHPV DNA检测凭借其微创、便捷和检测结果迅速的特点，已成为宫颈癌分子检测的重要手段。此外，ctHPV DNA检测在评估MRD方面显示出其独特的价值，已逐渐获得广大临床医生的认可。
一项发表于Clinical Cancer Research上的研究探讨了局部晚期宫颈癌患者根治性治疗后，外周血中HPV16或18的ctDNA与预后的关系[1]。研究发现ctHPV DNA的存在与肿瘤HPV拷贝数显著正相关，且治疗后ctHPV DNA清除率高的患者显示出较长的无进展生存期（PFS）。这表明ctDNA水平可能是预测宫颈癌复发的有用标志物。
尽管宫颈癌相关的ctHPV DNA检测研究已相当广泛，但大多数研究为回顾性，前瞻性研究数据相对不足。因此，我们实施了上述研究。
早于影像学，ctHPV-DNA在临床实践中的应用前景
朱俊教授：既往，临床医生对外周血中的ctHPV DNA检测与组织HPV检测之间的一致性有所担忧。然而，多项研究显示，ctDNA与组织样本的二代测序结果具有较高的一致性，从而为血液学检测的临床应用奠定了基础。
在局部晚期宫颈癌患者中，ctHPV DNA检测的重要性已通过前瞻性研究得到证实。一项对22例接受同步放化疗的患者进行了治疗后三个月的ctHPV DNA检测的研究表明，ctHPV DNA检测值与影像学预测值具有准确性，并且能够比影像学更早地发现复发[2]。此外，ctHPV DNA的存在与患者的PFS和整体生存预后相关。
2020年，BMC Cancer上发表的韩国团队研究进一步探讨了ctDNA检测在宫颈癌治疗效果监测中的应用[3]。该研究发现，治疗前的妇科肿瘤高频突变基因检测与放化疗过程中的ctDNA检测结果具有一致性。
美国食品药品监督管理局（FDA）已发布指南草案，认可ctDNA作为生物标志物在早期实体瘤药物开发中的应用，并支持其在新药研究性申请（IND）及药物上市批准过程中的使用[4]。国家综合癌症网络（NCCN）亦推荐，在部分晚期实体肿瘤组织活检不可行或组织样本不足以进行多基因检测时，可使用ctDNA检测作为补充[5]。
因此，ctHPV DNA检测在局部晚期和晚期复发转移宫颈癌的治疗反应、疗效评估、预后判断以及治疗方案的选择上，显示出重要的指导意义。
优化高危患者的治疗方案和随访计划
朱俊教授: 研究表明，在接受根治性放疗后，患者对治疗的响应存在个体差异。实际上，许多患者在治疗后并未立即实现HPV DNA的转阴，反映出疾病转移可能是一个渐进过程。
对于局部晚期宫颈癌患者，同步放化疗是标准治疗方案，但治疗后部分患者仍面临复发风险，且肿瘤缩小并非立即显现。此外，即便在根治性治疗后增加辅助化疗，部分患者的总体生存状况也未得到明显改善。因此，对于高危的晚期患者，放疗联合免疫治疗已成为一个有前景的治疗方案，并且在宫颈癌治疗中已取得一定的临床疗效。
目前，我们正致力于探索ctHPV DNA检测在指导免疫治疗方面的潜力，展望未来，期望ctHPV DNA检测能够与免疫治疗紧密结合，为临床医生提供有力的治疗决策工具。这不仅有助于早期识别复发风险，也有望进一步推动个体化诊疗策略的发展。
复旦大学附属肿瘤医院妇科 主任助理
中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会 委员
中国抗癌协会近距离放射治疗专委会 青年委员
中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会 委员
上海市医学会妇产科分会内分泌学组 委员
东亚妇科肿瘤临床研究协作组（EAGOT）秘书
JCO中文版妇瘤专刊青年编委
参与编写多部肿瘤学著作，如《整合肿瘤学》等
主持/参与国家自然科学基金多项
第一或共一作者发表国内外论文多篇，其中SCI论文16篇
擅长常见妇科恶性肿瘤的放化疗治疗以及晚期复发性肿瘤的免疫与靶向治疗
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly
[1] Emmanuelle Jeannot et al., "Circulating HPV DNA as a Marker for Early Detection of Relapse in Patients with Cervical Cancer," Clinical Cancer Research, vol. 27, no. 21, pp. 5869-5877, Nov. 1, 2021, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0625.
[2] Lalondrelle, S., Lee, J., Cutts, R.J., Garcia Murillas, I., Matthews, N., Turner, N., Harrington, K., Vroobel, K., Moretti, E., & Bhide, S.A. (2023). Predicting Response to Radical Chemoradiotherapy with Circulating HPV DNA (cHPV-DNA) in Locally Advanced Uterine Cervix Cancer. Cancers, 15(5), 1387. https://doi.org/10.3390/cancers15051387
[3] Lee, SY., Chae, DK., Lee, SH. et al. Efficient mutation screening for cervical cancers from circulating tumor DNA in blood. BMC Cancer 20, 694 (2020). https://doi.org/10.1186/s12885-020-07161-0
[4] https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-circulating-tumor-deoxyribonucleic-acid-early-stage-solid-tumor-drug-development-draft-guidance
[5] ChinJofOncolPrevandTreat，Jun2022，Vol.14，No.3
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