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十邑论坛第247期｜走近ASCO GI研究进展：直肠癌新辅助治疗格局变迁——免疫治疗视角

06月18日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛中，荷兰癌症研究所的Myriam Chalabi教授分享了结直肠癌（CRC）患者新辅助治疗模式的发展和重要临床研究数据，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

新辅助免疫治疗概述

新辅助免疫治疗适用于CRC等多种类型肿瘤。和晚期疾病相比，早期疾病患者接受新辅助治疗具有更好缓解。黑色素瘤中，新辅助治疗可较辅助治疗带来更好结局。新辅助治疗可减小手术范围，甚至可以完全避免手术，改善了手术效果。此外，可通过新辅助治疗评估肿瘤缓解情况，有助于指导新辅助或辅助治疗。

CRC新辅助免疫治疗研究

错配修复缺陷（dMMR）在CRC中发生率约为10%~15%，直肠癌中这一比例更低。纪念斯隆凯瑟琳医院一项队列研究显示740例直肠癌患者中，约5%患者存在dMMR。一项来自荷兰3000余例直肠癌患者队列的最新分析显示检测人群中，dMMR发生率为3%。

在开始治疗之前，首先需要考虑治疗目标。一项问卷调查显示患者首先希望避免结肠造口术，但对临床医生来说，这个考虑因素仅居于第5位。医生主要关注的是癌症复发，而患者仅将复发重要性列为第4位。因此和患者讨论治疗目标非常重要。如何平衡这些治疗目标也是目前探索热点。

一项Cercek教授团队开展的研究取得突破。研究中，dMMR直肠癌患者接受抗PD-1药物Dostarlimab新辅助治疗，治疗6个月后进行疗效评估。治疗3个月时也进行了评估：如果患者经过影像学、内窥镜和直肠指诊评估达到临床完全缓解（cCR），患者将继续非手术治疗，实施等待和观察策略。如果患者未达到cCR，将继续进行放化疗。研究于2022年发表于《新英格兰医学杂志》。2023年进行数据更新，发现之前治疗的23例患者使用Dostarlimab单药治疗6个月内的cCR率为100%，均不需要接受放疗、化疗、放化疗或手术治疗（图1）。因此，这些仅使用耐受性非常好的Dostarlimab的患者可以实现器官保留。黑色素瘤患者中，新辅助免疫治疗后实现深度病理缓解（CR或接近CR）时，患者复发风险极低。而直肠癌患者的情况还需要更多研究来证实。美国食品药品监督管理局（FDA）已经进行快速通道申请。

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图1. 研究设计和病灶变化

一项迄今为止dMMR结肠癌患者进行新辅助免疫治疗的最大样本量的前瞻性试验中，患者接受4周新辅助双免疫治疗，之后接受手术切除。在100余例局部晚期肿瘤患者中，除1例患者外，其他患者均出现了病理缓解，95%的患者达到或接近CR（图2）。

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图2. 研究设计和病理退缩情况

目前多项新辅助免疫疗法临床研究都传达了同样的信息（表1）。NICHE-2研究中，107例患者接受4周新辅助治疗后，99%获得病理反应。Cercek教授研究中，目前23例患者接受6个月单纯免疫治疗获得100%的cCR。Ludford教授开展帕博利珠单抗新辅助治疗研究，疗程为6个月~1年，74%的患者具有影像学反应，只有部分患者接受了手术。因此dMMR肿瘤患者对新辅助免疫治疗反应优异。

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表1. 新辅助免疫治疗研究

但是新辅助免疫治疗中，影像学评估反应还存在一定问题。免疫疗法的疗效评估并不总是准确的。NICHE研究中，部分接受新辅助免疫治疗的患者复查CT显示肿瘤体积减小，但是并非CR，而术后显示患者达到病理完全缓解（pCR）。Cercek教授研究中也有类似情况，治疗3个月时MRI评估显示肿瘤，而内窥镜和PET-CT无法看到肿瘤；6个月评估时，所有3种方法都显示出CR（图3）。因此新辅助免疫疗法治疗直肠癌患者时，影像学检查看到的肿物不一定是肿瘤，需要结合内窥镜检查，直肠指检和PET-CT，以确保患者需要手术和放化疗。

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图3. 新辅助免疫治疗影像学评估反应

pMMR肿瘤新辅助免疫治疗

pMMR肿瘤占CRC患者的95%以上，还不明确免疫疗法是否可以在此类患者中发挥作用。目前放化疗联合免疫疗法的研究数据均呈阴性。NEST-1研究是关于抗CTLA-4和抗PD-1新辅助治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）或微卫星稳定（MSS）型肿瘤的研究。患者通常在治疗后4周内接受手术。MSI-H肿瘤患者对新辅助双免疫疗法反应良好，达到CR或接近CR。而9例MSS型肿瘤患者中，6例同样显示出反应。其中3例直肠癌患者中2例实现CR或接近CR，结果令人鼓舞，期待后续更多数据（图4）。

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图4. NEST-1研究设计和初步结果

在使用新辅助免疫疗法治疗时，应确保患者得到标准治疗。目前针对中低位MSS型直肠癌患者的TARZAN试验刚结束招募。患者接受短程放疗，之后接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗，10周后进行评估（图5）。在10周时，15例患者中有10例患者接近或达到CR。研究纳入患者的目标是免除手术，因此最终想知道的是这些患者是否能够达到保留器官。在所有患者随访至少1年后，18例患者中有9例患者（50%）没有进行手术，但是其中4例进行了局部切除。在没有进行化疗的情况下，结果令人振奋。但是样本量较小，还需要更多数据。

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