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副本-【2024EHA】范方毅教授:泽布替尼可增强CD19 CAR-T细胞疗法对B细胞淋巴瘤的杀伤力

06月13日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

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2024年欧洲血液学年会(EHA)将于6月13-16日在西班牙马德里线上线下同步举行,作为全球血液学领域最权威的学术交流盛会之一,EHA年会向全球学者展示众多国际前沿和备受关注的血液领域科研成果和临床数据。西部战区总医院的范方毅教授团队的研究成果被EHA收录。为此肿瘤资讯特别邀请到范方毅教授为您深入解读泽布替尼增强CD19 CAR-T对B细胞淋巴瘤的杀伤力的数据1

肿瘤资讯:恭喜范方毅教授团队的成果被EHA 收录,请您简单介绍一下该项数据

范方毅:这项成果是我们中心的基础研究,这项工作主要是通过将B细胞淋巴瘤细胞和CD19 CAR-T细胞一起培养,并用不同浓度的泽布替尼处理,通过各种方法检测细胞活力、凋亡、自噬和相关信号通路的变化。

研究发现:

1、随着泽布替尼浓度增加,细胞存活率下降,说明它增强了B细胞淋巴瘤细胞对CAR-T细胞的敏感性。

2、进一步研究发现,泽布替尼浓度增加会促进凋亡蛋白的表达,减少抗凋亡蛋白的表达,说明泽布替尼能促进这些细胞的凋亡。

3、用不同浓度的泽布替尼处理后,细胞形态和结构发生异常,线粒体肿胀,出现自噬体和自噬溶酶体,表明泽布替尼促进了这些细胞的自噬。

4、透射电镜观察发现,泽布替尼处理后,细胞内的线粒体肿胀或断裂,出现较多的自噬体和少量自噬溶酶体,说明泽布替尼增强了B细胞淋巴瘤对CAR-T细胞治疗的敏感性。

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肿瘤资讯:范教授,您和您的团队是出于什么样的考虑开展此项研究的?

范方毅教授:目前的标准一线治疗方案R-CHOP能治愈约60%的病人,剩下40%的病人会进入难治或者复发状态。难治或者复发性弥漫大B细胞淋巴瘤目前的标准治疗方案为二线挽救性化疗序贯自体造血干细胞移植,但只有约30%左右的病人能获得造血干细胞移植的机会。因此,难治复发性弥漫大B淋巴瘤患者仍需要新的治疗方案2

CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,CD19+ CAR-T逐渐应用于难治复发性弥漫大B细胞淋巴瘤,5年的OS为42.8%,在获得完全缓解的病人中5年的OS高达66.7%3。但仍存在部分病人经过CAR-T治疗后不能获得完全缓解,且后续很快复发,研究发现CAR-T治疗前大包块、高肿瘤负荷、以及MYC基因、BCL-2基因突变等可能提示CAR-T治疗反应不佳,因此,一些靶向药物联合CAR-T的研究越来越多4

BTK抑制剂在弥漫大B细胞淋巴瘤中也已证实对MYD88突变的MCD亚型具有作用5。而目前已有研究报道,在CAR-T治疗前采集淋巴细胞之前使用过伊布替尼的患者,发现伊布替尼可以增强CAR-T疗效,其作用机制可能是通过ITK途径起作用。泽布替尼作为新一代的BTK抑制剂,也已广泛应用于慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤治疗,其是否也具有增强CAR-T细胞疗效,值得我们进一步探索。因此,我们推测泽布替尼可以增强CAR-T细胞疗效,并通过实验进一步证实其疗效及作用机制。

肿瘤资讯:范教授,您认为该项研究的意义在哪里?

范方毅教授:“多重机制“: 解释了BTKi增加CAR-T作用并不仅仅是ITK途径,还通过抑制BTK磷酸化、调节PI3K/AKT/mTOR通路和促进自噬,也能增强了CD19 CAR-T对B细胞淋巴瘤的杀伤力,但这是基于更强的BTK的靶向抑制。

“一箭双雕“: 对于CAR-T治疗前缓解深度不够的患者,联合泽布替尼不仅仅能够增加缓解率,还能增强CAR-T的疗效,当然后续仍需要更多的临床证据。

专家简历


范方毅
博士、副主任医师、硕士研究生导师

西部战区总医院血液科副主任
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会委员
四川省医学会血液专业委员会青年委员会副主任委员
四川省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

四川省干细胞协会血液学分会常委
四川省医师协会血液科医师分会委员
四川省老年医学会血液专业委员会委员
四川省国际医学交流促进会血液分会委员


参考文献

1. 2024 EHA p2172
2. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):842-858
3. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):148-157.
4. Cell Oncol (Dordr). 2023 Aug;46(4):1143-1157
5. Oncologist. 2023 Jan 18;28(1):e26-e35

责任编辑:Cherry
排版编辑:guangli

                   

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