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JAMA | 阿司匹林治疗乳腺癌，希望还是幻想？

07月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

阿司匹林作为一种常见的非甾体抗炎药（NSAID），因其抗炎和抗血小板特性，在心血管疾病的预防和治疗中得到了广泛应用。近年来，有研究表明，阿司匹林可能在癌症的预防和治疗中也有潜在的益处。特别是对于乳腺癌患者，多项观察性研究和荟萃分析显示，定期使用阿司匹林可能与降低乳腺癌复发和死亡风险相关。然而，这些研究大多为观察性研究，缺乏随机对照试验的强有力证据。

为了进一步验证阿司匹林在乳腺癌辅助治疗中的效果，Dana-Farber癌症研究所的Wendy Y. Chen博士及其团队开展了一项III期随机对照试验（Alliance A011502）^[1]，旨在评估阿司匹林对高危非转移性乳腺癌患者的复发保护和生存益处。【肿瘤资讯】汇总了多项研究，回顾了阿司匹林在乳腺癌预防和治疗中的潜在作用，旨在为临床医生提供全面的参考。

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JAMA:
Alliance A011502试验的关键发现

研究设计: A011502试验是首个在乳腺癌幸存者中报告结果的III期随机、安慰剂对照试验，具体发现如下：

研究地点：美国和加拿大534个中心
参与者： 3020名高危非转移性乳腺癌患者，年龄在18-70岁之间，已通过常规临床护理接受标准治疗。纳入标准要求化疗和局部治疗完成，但允许继续进行内分泌治疗。
随机分组：参与者按1:1的比例随机接受每天300 mg的阿司匹林（n=1510）或匹配的安慰剂（n=1510），为期5年。分层因素包括激素受体状态（阳性 vs 阴性）、体重指数（≤30 vs >30）、II期 vs III期以及诊断时间（<18个月 vs ≥18个月）。
主要终点为无浸润性疾病生存期，次要研究终点是总生存期。
研究结果：在中位随访33.8个月（范围，0.1-72.6个月）后，由于统计无效性，该研究在首次中期分析时被提前中止。到那个时间点，发生了253例无浸润性疾病生存事件，其中阿司匹林组141例，对照组112例，风险比为1.27（95% CI, 0.99-1.63，P=0.06）。所有无浸润性生存事件（包括死亡、浸润性进展（远处和局部区域）和新发原发事件）在阿司匹林组中数值上均较高，但差异无统计学意义。总生存期无显著差异（风险比为1.19；95% CI, 0.82-1.72）。两组3级和4级不良事件发生率相似。
该试验结果表明，对于高危非转移性乳腺癌患者，300 mg/d的阿司匹林并未改善乳腺癌复发或生存风险。尽管阿司匹林在预防心血管疾病和其他癌症中的作用备受关注，其作为乳腺癌辅助治疗的使用不应被推荐。

既往争鸣：

支持阿司匹林用于乳腺癌治疗的研究数据

2010年：JCO发表的一项观察性研究^[2]

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研究目的：动物和体外研究表明，阿司匹林可能抑制乳腺癌转移。我们研究了乳腺癌女性中阿司匹林使用是否降低其乳腺癌死亡风险。
方法：本研究为前瞻性观察研究，基于注册护士健康研究中的4164名女性数据，这些女性在1976至2002年间被诊断为I、II或III期乳腺癌，并观察至死亡事件发生或2006年6月。主要终点是根据每周使用阿司匹林的天数（0, 1, 2-5, 或6-7天）评估的乳腺癌死亡风险。
结果：有341例乳腺癌死亡。阿司匹林使用与乳腺癌死亡风险降低相关。每周使用1天、2-5天和6-7天阿司匹林的调整相对风险（RR）分别为1.07（95% CI, 0.70-1.63）、0.29（95% CI, 0.16-0.52）和0.36（95% CI, 0.24-0.54）（线性趋势检验，P < .001）。此关联在不同期别、绝经状态、体重指数或雌激素受体状态下差异不大。远处复发的结果类似。每周使用1天、2-5天和6-7天阿司匹林的调整RR分别为0.91（95% CI, 0.62-1.33）、0.40（95% CI, 0.24-0.65）和0.57（95% CI, 0.39-0.82）（趋势检验，P = .03）。
结论：在乳腺癌诊断后存活至少1年的女性中，阿司匹林使用与远处复发和乳腺癌死亡风险降低相关。

2021年：发表于Clin Breast Cancer的一篇荟萃分析^[3]

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研究背景：有证据表明阿司匹林可以降低多种癌症的发病率和死亡率，包括乳腺癌。然而，临床研究对其抗癌特性得出的结论不一。
方法：在8个电子数据库中进行了系统文献检索，使用随机效应模型计算汇总相对风险（RR）和95%置信区间（CI），以估计阿司匹林对乳腺癌的影响。
结果：共识别出42篇已发表文章，涉及99769名患者。荟萃分析显示，阿司匹林使用显著降低乳腺癌风险（RR 0.92, 95% CI 0.89-0.96, I2=72%）。阿司匹林使用降低了激素受体阳性肿瘤的风险（雌激素受体[ER]阳性RR 0.89, 95% CI 0.82-0.97, I2=54%；孕激素受体[PR]阳性RR 0.86, 95% CI 0.78-0.95, I2=32%；ER和PR阳性RR 0.92, 95% CI 0.85-1.00, I2=45%），并减少了绝经后女性的乳腺癌风险（RR 0.92, 95% CI 0.86-0.98, I2=59%）。进一步分析表明，对于原位乳腺癌，常规剂量和超过3年的阿司匹林使用与降低乳腺癌风险相关。
结论：本荟萃分析表明，阿司匹林可能降低总体乳腺癌风险，尤其是绝经后女性、激素受体阳性肿瘤和原位乳腺癌的风险。需要更大规模、多中心的临床研究来确定阿司匹林使用的最佳剂量范围、频率和持续时间，以探索最佳的益处-风险比。

临床影响

在随附的社论中^[4]，乔治城大学隆巴迪癌症研究所的Jeanne S. Mandelblatt博士及其同事肯定了该试验的分层、预设的亚组分析、严格的安全监测等方面，并将对临床实践的讨论和启示总结如下：

年龄和生物老化的影响：试验结果提出了关于阿司匹林使用时机和年龄、生物老化及炎症作用的问题。生物年龄与癌症（或其他老化驱动因素）之间的双向关系可能影响阿司匹林的效果。

阿司匹林的其他用途：应考虑阿司匹林在其他癌症、合并疾病管理和患者报告的结果（如疼痛和认知功能改善）中的潜在益处。

健康公平问题：试验招募了具有多样性的参与者，但仍存在代表性不足的问题。某些可能从阿司匹林中受益的亚组（如经历加速生物老化的种族和少数族裔群体）可能未被充分包括。

未来研究方向

Mandelblatt博士强调了健康公平问题，指出试验参与者的多样性有限，可能排除了某些亚组。未来的研究应进一步探索阿司匹林和其他抗炎药物的最佳使用时机，并在设计试验时充分考虑生物老化和健康公平问题。

参考文献

1. Chen WY, Ballman KV, Partridge AH, et al. Aspirin vs Placebo as Adjuvant Therapy for Breast Cancer: The Alliance A011502 Randomized Trial. JAMA. 2024;331(20):1714–1721. doi:10.1001/jama.2024.4840

2. Holmes, M. D., Chen, W. Y., Li, L., Hertzmark, E., Spiegelman, D., & Hankinson, S. E. (2010). Aspirin intake and survival after breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 28(9), 1467-1472. doi:10.1200/JCO.2009.22.7918. PMID: 20159825, PMCID: PMC2849768.

3. Ma, S., Guo, C., Sun, C., Han, T., Zhang, H., Qu, G., Jiang, Y., Zhou, Q., & Sun, Y. (2021). Aspirin Use and Risk of Breast Cancer: A Meta-analysis of Observational Studies from 1989 to 2019. Clinical Breast Cancer, 21(6), 552-565. doi:10.1016/j.clbc.2021.02.005. PMID: 33741292.

4. Mandelblatt JS, Mainor C, Hudson BI. The Aspirin Conundrum—Navigating Negative Results, Age, Aging Dynamics, and Equity. JAMA. 2024;331(20):1709–1711. doi:10.1001/jama.2024.4828

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly