由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASGO）研究。本期十邑论坛带来了来自宾夕法尼亚大学的Major Kenneth Lee教授分享的结直肠癌患者肝转移的研究进展，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究的解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
三组研究概览
COLLISION研究纳入了可切除的仅肝转移结直肠癌患者，结果显示，对小尺寸肝转移病灶进行消融治疗与手术切除治疗效果相当。TRANSMET研究纳入的是不可切除的仅肝转移结直肠癌患者，结果显示，与姑息化疗相比，肝脏移植具有延长不可切除的肝转移结直肠癌患者生存的潜力。但确定可接受肝移植的理想型患者具有一定的挑战性。ORCHESTRA研究纳入了不可切除的播散性、转移性结直肠癌患者，结果显示，针对弥漫转移性结直肠癌患者，减瘤手术并未显示出生存获益。接下来将具体逐步分析各个研究具体内容。
COLLISION试验
COLLISION试验主要对比消融与手术切除的效果。多项研究表明，肝转移的结直肠癌患者接受手术治疗的5年生存率大约为50%，而手术治疗的有效治疗率则为17%～25%不等。对于4期患者主要面临的问题是手术切除是否真的优于消融治疗，该问题已经经过数次讨论。用回顾性数据绘制生存曲线，结果显示出手术切除更有利于生存（图1）。然而这部分数据充满了选择性偏倚，因此我们仍需要更多前瞻性的数据支持。
图1 手术切除VS消融治疗的回顾性数据生存曲线
MAVERRIC研究是一项对可切除的肝转移结直肠癌患者采用消融术后生存率的前瞻性、多中心研究。该研究前瞻性地将消融患者队列与手术切除患者历史队列进行比较。结果显示，两者在生存率上并无差异。然而值得注意的是，手术切除队列为历史队列，且该研究入组要求转移肿瘤数目＜5个，肿瘤大小小于3cm，且为倾向性匹配评分患者。因此仍需要前瞻性研究，即上述COLLISION研究，该研究是由欧洲三个国家14个中心共同完成的多中心试验。入组标准为肿瘤转移灶小于10个，ECOG 评分0-2，无肝外转移灶，主要研究终点为总生存期（OS）。
该研究总计纳入341例患者，最终299例（87.7%）接受随机分配，148名患者接受手术切除，147名患者接受消融治疗，中位随访时间28.8个月。结果显示两组患者OS并无差异（HR 1.042; 95% CI, 0.689-1.546; p = 0.846），PFS也无差异。然而，在不良事件、住院时间以及局部控制上，消融更具优势且存在显著差异。该研究提前终止（图2）。
图2 MAVERRIC研究相关数据
目前一个值得思考的问题为是否会损害治愈率？针对手术切除，治愈率被认为是10年总生存率或5年的无病生存率。因此在随访28.8个月时，该数据仍处于生存曲线的早期阶段。这一问题或许只有时间能给予答案。另外，该研究的其他方面也值得关注。第一个点是很多患者在同一个中心被招募，而其他中心的患者人数则寥寥无几，这是否代表着不同机构存在着偏见。第二个问题是在该研究当中如何定位转移瘤，定位方法是否可以扩大至大量中心处，在这些中心处可以针对结直肠的肝转移瘤进行消融治疗。第三个问题是存在多个利益相关的治疗提供者，包括医学肿瘤学家，介入放射科医生和外科医生。让多名医生就预期策略达成一致是否具备困难，如确认哪些患者是不需要消融治疗等。
TRANSMET试验
TRANSMET试验纳入仅不可切除的结直肠癌肝转移患者。该类型患者在过去基本均接受化疗，并且预后较差，5年生存率为10%左右。截至2008年，接受肝移植患者的5年生存率为18%左右。后续在肿瘤治疗和肝移植等方面均取得了相关的技术进步，因此能够产生多大的获益备受业内人士的关注。2013年发表的一篇研究当中，治疗方案存在一些优缺点。最大的优点是一组的肝移植患者5年生存率为60%，与之前的情况完全不同。其不足为1年的无病生存率仅为35%，并且所有观察超过11个月的患者都出现了疾病的复发，复发率极高。该研究最显著的成就是建立了一组与长期生存相关的因素。这些因素可以继续沿用，主要包括：①最大的肿瘤大小 ②结直肠癌原发灶切除与肝移植的间隔时间 ③CEA升高 ④移植时出现疾病进展。（图3）
图3 研究建立与长期生存的相关因素
大约六七年后进入了第二阶段的研究，这是针对肝移植患者的前瞻性队列研究，其入组标准更为严格。结果显示，5年生存率为83%，在随访超过两年的患者中，4名患者（4/15）未出现疾病复发。该研究为后续的TRANSMET研究奠定了基础。在TRANSMET研究中，总计47名患者随机分配至仅接受单纯化疗或接受肝移植联合化疗。该研究制定的纳入标准非常值得学习，既不会太宽松以至于出现移植无效，也不太严格以至于招募不到患者。招募标准包括：不超过65周岁，有良好体力状态，ECOG 评分 0-1，经外科专家确认的不可切除的结直肠癌肝转移，原发灶切除后无局部复发，无肝外病灶，肿瘤控制≥3个月，接受了≤3线的化疗，无BRAF突变，CEA＜80 ng/mL或对比基线肿瘤缩小达50%，血小板计数＞80*109且白细胞计数＞2.5*109。该研究符合方案集分析的最显著发现是肝移植队列5年存活率为73%，而仅化疗队列5年生存率仅为9%。
因此肝移植可以说是一个有效的治疗手段，然而目前肝移植的研究还存在着一些问题。首先，40%的提交患者被认为是不符合入组标准的，其次在随机分配到接受肝移植的47名患者中有9名患者因疾病进展或术中发现的一些问题未完成肝脏的移植。因此这也向临床工作者展示了，挑选患者时的复杂心情，以及挑选合适患者进行肝移植的困难程度。目前，68%的患者接受了移植后的化疗。
这是来自多伦多的一项活体肝移植项目，该研究对初始不可切除的结直肠癌肝转移患者进行了管理。该研究于2023年公开发表，结果显示在发布时存在85名患者被推荐进行肝移植，而实际上仅有7例患者完成肝移植手术。这再一次验证了选择合适患者进行肝移植的困难程度（图4）.
图4 多伦多肝移植项目研究示意图
另有一项来自美国的研究发表于2023年的外科肿瘤学年鉴上，数据显示，2017年至2022年有64名该类型患者，仅46名患者接受了肝移植手术，3年生存率为60.4%。患者为了接受治疗往往需要去到很远的地方，这也显示出肝移植的公平问题和慈善等问题。因此在结直肠癌肝转移方面还有很多问题需要讨论。其一，若临床医生已经认为患者得到了明确的治疗，是否还应该进行术后化疗？显然，在任何结直肠癌患者生存分析中，化疗都会将情况复杂化。其二，是否需要独立的专家组来评估符合条件的患者？这一点极其重要，特别是考虑到40%的患者被认为是不符合入组标准的。其三，患者往往以多种情况出现于医生面前，如存在同时性或异时性转移，不同的化疗方案带来不同的治疗反应，既往接受手术治疗，存在或高或低肿瘤负荷的，有自愿捐献者或既往肝动脉灌注治疗的。针对如此异质性的群体，是否可以用制定的标准规则来挑选符合移植手术的患者？最后，患者在围手术期该如何管理，这包含肿瘤医生在移植之后如何进行免疫抑制治疗以及其他的联合治疗。
ORCHESTRA试验
ORCHESTRA试验纳入了不可切除播散性、转移性结直肠癌患者，该研究结果表明减瘤手术并未显示出获益。该研究的研究基础基于在弥漫性转移的情况下进行减瘤手术有可能存在潜在获益。然而，这些均为回顾性数据，因此需要进行试验获得前瞻性数据。在该研究当中，患者接受全身系统治疗，即接受3个周期的CAPOX或4个周期的FOLFOX治疗，若患者对治疗有反应或稳定则被纳入研究接受随机分组。100名患者中，88名患者接受减瘤手术或接受随机分配继续后续化疗。该研究总计纳入382名患者，192名患者接受化疗（对照组），190名患者接受化疗联合减瘤手术治疗（试验组）。中位OS为27.5个月（对照组）vs 30.0个月（试验组），二者无显著差异，中位PFS亦无显著差异（10.4个月vs 10.5个月）。
小结
在看到ORCHESTRA研究之后很多问题已经得到了解答，如有些患者是否需要考虑接受减瘤手术。接受6个周期化疗后的稳定性是否足够。是否有些特定疾病模式的患者可以或多或少地从这种治疗方式当中获益。以上的结果可能并不支持这一观点。然而，这三个研究均是设计优秀的研究，为许多患者提供了鼓舞的数据。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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