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【2024 EHA】周红升教授点评费城样急性淋巴细胞白血病靶向治疗进展

06月07日

翻译：黄子聪
校对：周红升教授
点评：周红升教授
单位：南方医科大学南方医院

2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有3000余项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到南方医科大学南方医院周红升教授，就费城染色体样急性淋巴细胞白血病（Ph-like ALL）的治疗进展进行了筛选与点评，内容如下。

周红升

血液科主任医师，博士研究生导师

三级教授，主任医师，博士研究生导师
南方医科大学南方医院血液科，副主任
南方医院赣州医院(赣州市人民医院)，副院长
亚太白血病联盟委员
中国中西医结合血液分会常委
广东省医学会血液病学分会常委兼秘书
广东省医学会血液病分会青委会副主任委员
广东省医疗安全行业学会血液分会副主任委员
华南血液专科联盟广东省白血病协作组常务组长
国家卫健委健康科普专家库首批委员

ABSTRACT S117：维奈克拉联合儿童样化疗方案治疗初诊成人费城染色体样急性淋巴细胞白血病：一项包含扩展队列的1期研究

标题：Abstract S117: VENETOCLAX IN COMBINATION WITH THE PEDIATRIC-INSPIRED REGIMEN FOR THE TREATMENT OF NEWLY DIAGNOSED ADULTS WITH PH-LIKE ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL): A PHASE 1 STUDY WITH AN EXPANSION COHORT

作者：Ibrahim Aldoss, et al.

研究背景

BCL-2促生存蛋白家族过表达是白血病细胞抗凋亡的机制之一，可通过BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）靶向治疗。BCL-2过表达常见于包括Ph-like ALL在内的多种B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）亚型。研究假设将维奈克拉添加到儿童样一线化疗方案中是安全的，并能改善包括Ph-like ALL在内的B-ALL的生存预后。

研究目的

本研究旨在评估维奈克拉联合C10403方案在Ph-like ALL成人患者中的安全性和活性。

研究方法

这项包含扩展队列的1期研究旨在评估诱导和巩固周期维奈克拉联合CALGB 10403方案（NCT05157971）的安全性。该研究纳入初诊Ph阴性B-ALL成人患者（18~54岁）。为了丰富Ph-like ALL队列，研究者排除了具有KMT2A重排、TCF3::PBX1亚型和ETV6::RUNX1亚型的患者。

患者在诱导和巩固治疗第1-14天口服维奈克拉400mg/天，并在诱导期采用剂量爬坡方式（第1天100mg，第2天200mg，第3-14天400mg/天）。研究者使用流式细胞术进行治疗前样本的BH3分析。所有患者均签署了知情同意书。

研究结果

截至2024年2月26日，24例患者入组并接受治疗，包括1期的6例患者和扩展队列的18例患者。中位年龄31岁（范围：18-53岁），19例患者为男性，22例（92%）患者为西班牙裔，中位体重指数（BMI）为30（范围：19-54）。其中12例（50%）患者为Ph-like ALL（包括11例CRLF2融合和1例JAK2融合，其中6例伴有JAK2突变）。1例患者（非Ph-like，BMI为54）的治疗反应不可评估，在诱导后第34天因门冬酰胺酶相关胰腺炎死亡。

在23例完成诱导治疗的可评估患者中，所有患者均达到完全缓解（CR）或伴有不完全血细胞计数恢复的CR（CRi），其中包括2例患者在诱导后达到部分缓解（残留白血病细胞5-10%），并在延长诱导期后达到CR。11例患者（48%）在诱导后通过多色流式细胞术（MCF）检测达到微小残留疾病（MRD）阴性（<0.01%）。

至数据截止日期，21例患者完成了巩固治疗，其中20例（95%）为MCF-MRD阴性的CR/CRi，仅1例（5%）患者在 0.04%水平下检测到MRD。所有11例完成巩固治疗的Ph-like ALL患者均达到MFC-MRD阴性。

至中性粒细胞计数≥1000/uL和血小板计数≥100 K/uL的中位时间分别是从诱导开始后的第20天（范围：15-40天）和21天（范围：2-57天）。基于从诱导期、延长诱导期和巩固期收集的16例患者的完整毒性数据，≥20%的可评估患者发生与维奈克拉和/或C10403方案可能相关的≥3级不良事件，具体如下：白细胞减少症（94%）、中性粒细胞减少症（94%）、淋巴细胞减少症（100%）、贫血（63%）、血小板减少症（63%）、高胆红素血症（31%）、恶心（25%）和ALT升高（25%）。4例（17%）患者在首次CR时进行异基因造血干细胞移植作为巩固治疗。

在研究期间，1例Ph-like ALL患者复发。在初诊时，与非Ph-like ALL患者相比，Ph-like ALL患者更依赖于BCL2（p=0.06），但研究者未观察到对MCL1或BCL-xL的强烈依赖。

研究结论

在诱导和巩固治疗期间，将每日400mg、为期14天的维奈克拉添加到儿童样化疗方案（C10403）中，对初诊成人B-ALL患者来说是安全的。维奈克拉的加入使得高危B-ALL患者包括所有Ph-like ALL患者在巩固治疗后获得了高比例的MRD阴性的CR率。

周红升教授点评

Ph-like ALL是B-ALL高危亚型之一，其中JAK-STAT通路改变亚型最差^[1]；该类患者接受异基因造血干细胞移植的复发率仍然很高，尤其是CRLF2亚型（3年复发率高达44%）^[2]。我们最近报告了Ph-like ALL中CRLF2/EPOR/JAK2合并IKZF1的不良预后，这也表明了目前亟需有效的治疗方法改善Ph-like ALL患者预后^[3]。尽管距离 Ph-like ALL首次描述已经过去十多年，然而针对Ph-like ALL有效的靶向治疗体系仍未建立。不管是来自MDACC的一项芦可替尼（ruxolitinib）治疗成人难治复发Ph-like ALL的1-2期研究（NCT02420717），还是儿童肿瘤学协作组的芦可替尼在儿童和青少年及年轻成人Ph-like ALL中2期研究（NCT02723994），芦可替尼均未能在剂量水平和临床获益中取得平衡。目前芦可替尼治疗Ph-like ALL已然进入困境，而且尚未报告其他针对JAK-STAT改变的Ph-like ALL临床研究。

这项包含扩展队列的1期研究结果显示维奈克拉联合CALGB 10403儿童样化疗方案在初诊Ph阴性B-ALL患者中显示出了良好的安全性与一定的疗效^[4]。该研究包含了12例Ph-like ALL患者，均为JAK-STAT通路改变；其中11例完成巩固治疗且达到流式MRD阴性，有1例患者复发。Ph-like ALL初发样本有更高的BCL2依赖性可以成为维奈克拉治疗Ph-like ALL的理论依据。然而，研究者在解读结果时也需要注意，该研究纳入的24例患者中只有12例患者为Ph-like ALL，样本量较小；虽然11例Ph-like ALL患者均在巩固治疗后达到流式MRD阴性，但长期疗效和预后仍需要进一步观察。

参考文献

[1] Moorman A V, Butler E, Barretta E, et al. Prognostic impact of chromosomal abnormalities and copy number alterations in adult B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: a UKALL14 study[J]. Leukemia, 2022, 36(3): 625-636.
[2] Aldoss I, Yang D, Tomasian V, et al. Outcomes of allogeneic hematopoietic cell transplantation in adults with fusions associated with Ph-like ALL[J]. Blood Advances, 2022, 6(17): 4936-4948.
[3] Huang Z, Zhang L, Gong X, et al. An integrated classification of tumor suppressor IKZF1 inactivation and oncogenic activation in Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia[J]. HemaSphere, 2024, 8(5): e82.

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry