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外泌体在卵巢癌诊断和治疗中的应用

06月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢癌（OV）是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，在女性生殖系统恶性肿瘤中发病率位居第三位，死亡率位居第一^[1]。细胞外囊泡(Evs)是一种几乎所有细胞类型都可释放的脂质双层纳米颗粒，主要包括外泌体、微泡和凋亡小体。其中，外泌体可将多种生物分子从供体细胞传递到受体细胞，在细胞信号转导中发挥至关重要的作用。大量研究表明，外泌体在卵巢癌的进展、转移和耐药性中具有重要作用，基于外泌体的相关研究可能有助于克服卵巢癌早期诊断和有效治疗面临的重大挑战^[2]。近日，Journal of Ovarian Research期刊发表了一篇综述，对外泌体与卵巢癌的相关性进行系统回顾，小编特对主要内容进行整理，以飨大家。

外泌体在卵巢癌进展和转移中的作用

多项研究证实，肿瘤细胞释放的外泌体可以重新编程正常细胞，以增加肿瘤存活率并促进癌症进展和转移。卵巢癌分子和遗传变化可影响肿瘤细胞外泌体的释放，而肿瘤来源的外泌体（TDE）反过来又在促进肿瘤生长和扩散方面发挥着不可或缺的作用。外泌体内容物可以控制肿瘤进展的各个过程，如肿瘤转移（RNA 如 miR-200、miR-99a-5p 和 circWHSC1）、免疫调节（蛋白质如 Hsp84/90、MHC I 和 II、TSG 101 和 CD63）和耐药性（Annexin A3 和 miR21；图1）。

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图1. 外泌体和外泌体内容物与卵巢癌进展和转移、免疫抑制和耐药性的关系

外泌体分离方法

外泌体分离和纯化是诊断和治疗应用的前提条件。然而，目前将高质量外泌体提取、分离纯化的技术尚无统一标准。传统外泌体分离、纯化的方法，如超速离心(UC)、超滤、尺寸排阻色谱(SEC)、聚合物沉淀和免疫亲和性等虽然已广泛应用，但具有耗时、低纯度、低产率的缺点，还需要开发新的外泌体分离方法。

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图2. 传统外泌体分离方法及其优缺点

超速离心具有易操作、可处理大多数样本和低成本等优势；但整个过程耗时较长，产量低且可重复性差。此外，长时间高速离心可能会损坏外泌体的形态和生物学功能。SEC利用具有特定孔径大小的色谱柱进行分离，因此较大尺寸的颗粒无法穿过，只能实现基于固定尺寸的颗粒选择性分离。免疫亲和法具有高度特异性，能够精确分离外泌体的亚型。然而，该方法耗时、成本高，无法处理大量样本，而且由于可能分离出具有类似蛋白质的其他生物囊泡，导致外泌体分离纯度较低。聚合物沉淀法简单、快速，不需要任何特异性仪器和方法。主要缺点是其他蛋白质、脂蛋白和聚合物材料的沉淀可降低外泌体分离效率。

外泌体作为卵巢癌诊断生物标志物

目前用于诊断卵巢癌的方法包括血清CA125 水平检测、经阴道超声或体格检查，这些方法的敏感性有限且特异性低。外泌体几乎存在于所有体液中，包括血浆，而且具有基于来源细胞的特定特征，与非肿瘤外泌体的特征具有很大差异，因此可作为侵入性活检的潜在替代方法。

卵巢癌外泌体中具有诊断潜力的蛋白质包括 CD24、CRABP2、MUC16、MSLN、可溶性活化白细胞粘附分子和可溶性 E-钙粘蛋白。此外，研究显示外泌体中富集的 miRNA可作为癌症生物标志物用于筛查和鉴别卵巢癌患者和良性疾病患者。虽然在临床前和临床研究已取得令人兴奋的结果，但外泌体内容物作为癌症诊断和预后标志物的应用仍处于研究阶段，需要与其他肿瘤衍生的生物来源进行比较，以确定其作为液体活检的有效性。

外泌体在治疗中的应用

临床上尚无可直接清除肿瘤患者血液循环中的肿瘤来源外泌体的药物。目前，外泌体作为药物载体的研究正在大量开展中。

外泌体化疗

研究显示，外泌体携载阿霉素可以克服心脏毒性，增强阿霉素在体内抗卵巢癌的疗效。同样，用载有顺铂的脐带巨噬细胞外泌体治疗耐药和药物敏感的卵巢癌细胞可显著增加细胞毒性。携载顺铂的乳源外泌体在卵巢癌异种移植模型中可增强体外和体内抗癌活性。提示，外泌体是一种有效的药物递送载体，外泌体药物递送是治疗卵巢癌的潜在有效方法。

外泌体免疫治疗

外泌体因其具有免疫调节作用，因此可用于抗肿瘤免疫治疗。目前，外泌体在卵巢癌免疫治疗中的应用报道有限，还需要更多的研究来探索外泌体作为卵巢癌免疫治疗方法的潜力。

外泌体联合治疗

研究表明外泌体具有肿瘤特异性、可提高治疗效果并减缓卵巢癌腹膜转移进展，基于外泌体的联合治疗可能对卵巢癌有益。英国卡迪夫大学的研究人员提出，含Toll 样受体激动剂的化学免疫治疗联合肿瘤外泌体可用于晚期卵巢癌，并计划开展临床试验。期待该临床研究结果的发布为基于外泌体的联合治疗提供更多证据支持。

总的来说，基于外泌体的诊断和治疗显示出较好的潜力。然而，与其他新型疗法一样，外泌体从基础转化为临床应用仍面临多种挑战。持续分离大量高纯度外泌体的技术尚未标准化。虽然近年来，外泌体分离和内容物分析方法取得一定的进展，仍然需要更精确的分离技术。此外，外泌体发生机制仍然未知。未来还需大量卵巢癌样本进行验证，以证实其临床意义。

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图3. 外泌体在卵巢癌中治疗和诊断应用示意图

参考文献

1. Sun J, Feng Q, Xu Y, Liu P, Wu Y. Analysis of prognostic value of lactate metabolism-related genes in ovarian cancer based on bioinformatics. J Ovarian Res. 2024 May 22;17(1):110. doi: 10.1186/s13048-024-01426-z. PMID: 38778371; PMCID: PMC11110319.
2. Bhavsar D, Raguraman R, Kim D, Ren X, Munshi A, Moore K, Sikavitsas V, Ramesh R. Exosomes in diagnostic and therapeutic applications of ovarian cancer. J Ovarian Res. 2024 May 25;17(1):113. doi: 10.1186/s13048-024-01417-0. PMID: 38796525; PMCID: PMC11127348.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-136498

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Niko

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刘洋

中国医科大学附属盛京医院沈阳雍森医院 | 肿瘤内科

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