在ASCO今日亮点的第一部分专场中，约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心Antonio C. Wolff教授对本次会议中转移性乳腺癌口头报告专场的重磅研究进行了精彩纷呈的解析与分享。Wolff教授不仅深入剖析了当前研究的精髓，还对将来的研究方向提出了富有洞察力的预见，引领我们一窥乳腺癌治疗的未来。【肿瘤资讯】特此整理本专场的“干货”，与您共享。
PART1:ER+ MBC中疗效与生活质量的平衡
研究概要与专家观点
Antonio C. Wolff教授：新药物在显著提高生存率的同时，也助力于生活质量的维系。真正的关键在于确保患者在整个治疗旅程中能够获得这些新疗法，而不是默认所有患者都需在初期便动用最强力的治疗手段。同时，在追求生活质量的同时，我们的善意有时可能带来不期望的后果。因此，疗效与生活质量的平衡至关重要。
1003
INAVO120研究1探讨了在辅助内分泌治疗完成后12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期/MBC患者中，使用inavolisib与安慰剂联合哌柏西利和氟维司群的疗效。本次会议中展示的PROs数据显示，常见毒性似乎可以控制，而且疼痛减轻的时间更长，这意味着生活质量得到了改善。
LBA1001
postMONARCH研究2分析了在CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展时，继续使用该类药物是否有益。初步数据表明，继续使用CDK4/6抑制剂可能有助于延长无进展生存期（PFS）。但我们需要更多完整数据来确认这一发现。在这种治疗策略下，并没有特定的患者群体表现不佳。然而，两个关键群体似乎更能从这种策略中获益：一是那些没有内脏转移的患者；二是那些在使用CDK4/6抑制剂时显示出较长时间疾病控制的患者。这些患者可能正是在CDK4/6抑制剂治疗后继续使用CDK4/6抑制剂的理想人选。
LBA1002
Young PEARL研究3在绝经前患者中比较了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与卡培他滨的疗效，长期随访显示两种治疗均能带来相似且具有统计学意义的总生存期（OS）。研究数据显示，最初被分配到卡培他滨组的患者中有相当一部分最终接受了CDK4/6抑制剂治疗，这是研究中的一个重要发现。临床试验允许患者在疾病进展后交叉使用研究药物，且约四分之一的患者接受了新药物，结果显示PFS有所改善，但OS并未显著提高。这提示我们需要更加审慎地考虑何时以及如何引入新药物。
Takeaway Points
二线治疗的选择较多，并且多数由可操作的体细胞突变的存在或缺失来指导：
如果ESR1突变，可使用口服SERD；如果PIK3CA突变，使用capivasertib或PI3K抑制剂。
如果没有可操作的突变：
可使用ET联合依维莫司或不同的CDK4/6抑制剂（可能是瑞波西利或阿贝西利）；
使用化疗或ADC。
某些时候接受新疗法的时机是关键：
显示OS获益的注册试验通常在对照组进展时不向试验参与者提供新疗法；
因此，在此类试验中测试的策略是“现在使用新药与永远不使用新药...”。
允许交叉（当新药变得可用时）的试验不可避免地不会显示OS获益，而解决生活质量的优化策略（例如，治疗方案序列）变得至关重要。
PART2:ADC在乳腺癌治疗中的创新革命
研究概要与专家观点
Antonio C. Wolff教授：ADCs药物已成为治疗的中坚力量，但在尝试与其他创新药物组合时，我们必须审慎而深思，避免复杂化治疗而未必能带来实质性的益处。
LBA1004
SACI-IO HR+研究4分析了戈沙妥珠单抗±帕博利珠单抗治疗HR+/HER2-MBC的疗效。结果显示，加用免疫检查点抑制剂并没有改善整体的PFS，但在PD-L1阳性的患者中，PFS数值上有所改善。这可能是进一步发展的策略。
1006
TROPION-Breast01研究5比较了Dato-DXd与化疗在既往经治、无法手术/转移性HR+/HER2-乳腺癌的疗效。既往公布的数据显示，PFS有显著改善。本次会议中公布的PROs数据显示，这种PFS的改善与治疗到疾病恶化的时间更长以及全球健康评分和生活质量的改善有关。我们需要平衡这种改善或维持生活质量与毒性之间的关系。
1005
EV-202研究6分析了靶向Nectin-4 的ADC药物Enfortumab vedotin (EV)在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌中的应用。研究没有达到预期的统计阈值，但在右侧的瀑布图中，显然有患者获得了有意义的临床益处。因此，关键在于识别正确的患者群体。
Takeaway Points
ADC已成为抗癌治疗的长期选择，并且我们拥有的靶点和有效载荷种类（具有不同的临床活性）在持续增加：
TROP1、HER2、HER3、Nectin-4、B7-H4、ROR1...
微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂...
然而，到目前为止，有限的证据表明靶点表达水平很重要。
针对Nectin-4（摘要1005）和TROP1的靶向治疗，其疗效与靶点的表达水平并无明显关联；
在缺乏明确证据显示靶点表达水平与治疗效果差异相关，以及在没有开发出真正符合临床需求的检测方法（而不仅仅是基于IHC的3+与非3+的判断）之前，我们是否应该重新考虑使用“HER2-Low”和“HER2-Ultra-Low”等分类术语？（见LBA1000, DESTINY-Breast 067）。
将ADCs引入辅助治疗环境是可行的，但这将是棘手的（考虑到健康个体中可能发生的毒性反应），我们可能需要专注于高风险的早期乳腺癌。
PART3:探索HER2+乳腺癌中的联合策略
研究概要与专家观点
Antonio C. Wolff教授：在HER2+乳腺癌的治疗领域，对生物学机制的深入理解至关重要。将抗HER2疗法与内分泌治疗的巧妙结合，已成为当前治疗的核心策略。在现代治疗方案中，我们越来越多地看到CDK4/6抑制剂的加入，这一进展为HER2+乳腺癌患者带来了新的希望和更有效的治疗选择，其重要性不容忽视。
1007
JBCRG-M06/EMERALD研究8评估了艾立布林+HP（研究方案）与多西他赛/紫杉醇+HP（对照方案）作为局部晚期或转移性HER2+ 乳腺癌患者的一线化疗的非劣效性。
鉴于毒性问题，是否可以考虑使用艾立布林或其他化疗药物作为治疗partner？这项试验设定的非劣效性边际较高，风险比（HR）为1.33。最终结果显示，艾立布林+HP并不劣效于对照方案，但毒性水平并未降低，特别是神经毒性的风险。因此，我们确实有选择余地，可以考虑使用不同的化疗药物。然而，有时我们也可以不使用化疗药物。在我的临床实践中，确实有一些HER2+患者仅接受针对HER2通路的靶向治疗，他们的生活质量较好，未经历毒性反应。对于同时存在ER+的患者，我还会添加抗雌激素治疗。
1009
Destiny-Breast07研究9评估了一线T-DXd单药治疗或与帕妥珠单抗联合治疗HER2+ MBC的疗效。两组的疗效都表现出较高的活性，但两组之间没有显著差异，而观察到联合治疗有更多毒性反应。因此，我认为在考虑联合使用时我们需要保持谨慎。
1008
SOLTI-1303试验10评估了在HER2+乳腺癌中，曲妥珠单抗+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗与医生选择的治疗方案的疗效。初步数据显示，这种治疗方案可能有益，但需要进一步的数据来确认。这项研究面临的一个挑战是需要大量筛查HER2+患者，以确定Luminal A或Luminal B型患者。由于招募困难，研究提前终止。尽管如此，已有迹象表明，对于HER2+患者，使用CDK4/6抑制剂可能有益。这些发现需要在正在进行的试验中得到进一步的验证，例如正在进行的注册试验PATINA。
Takeaway Points
在乳腺癌中，针对肿瘤的靶点或通路的治疗是有意义的：
在HER2+/ER+中或可使用抗HER2治疗和抗雌激素治疗（甚至作为一线治疗时无需化疗）；
有迹象表明添加CDK4/6抑制剂可能很重要（摘要1008）。但我们需要等待类似PATINA试验（n=496, NCT02947685）这样的注册试验的结果来进一步证实。
将ADCs与其他抗体联合使用是一个令人兴奋的方向，但目前的初步证据尚不足以做出明确结论：
SG联合帕博利珠单抗可能仅在PD-L1阳性肿瘤中有效（LBA1004）；
T-DXd联合帕妥珠单抗（参见摘要1009及正在进行的DESTINY-Breast09试验）或免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效也有待进一步研究。
（本文图源ASCO官网）
1. Dejan Juric, et al. First-line inavolisib/placebo + palbociclib + fulvestrant (Inavo/Pbo+Palbo+Fulv) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, HER2negative locally advanced/metastatic breast cancer who relapsed during/within 12 months (mo) of adjuvant endocrine therapy completion: INAVO120 Phase III randomized trial additional analyses. 2024 ASCO abstract 1003.
2. Kevin Kalinsky, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024ASCO abstract LBA1001.
3. Yeon Hee Park, et al. Palbociclib plus exemestane with GnRH agonist vs capecitabine in premenopausal patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized phase 2 study Young-PEARL. 2024 ASCO abstract LBA1002.
4. Ana Christina Garrido-Castro, et al. SACI-IO HR+: A randomized phase II trial of sacituzumab govitecan with or without pembrolizumab in patients with metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer. 2024 ASCO abstract LBA1004.
5. Sonia Pernas, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in previously treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Patient-reported outcomes (PROs) from the TROPION-Breast01 study. 2024 ASCO abstract 1006.
6. Antonio Giordano, et al. Enfortumab vedotin (EV) in triple-negative breast cancer (TNBC) and HR+/HER2- breast cancer (BC) cohorts of EV-202. 2024 ASCO abstract 1005.
7. Curigliano G, Hu X, Dent RA, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.
8. Toshinari Yamashita, et al. Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: Results of a multicenter, randomized, non-inferiority phase 3 trial in Japan (JBCRG-M06/EMERALD). 2024ASCO abstract 1007.
9. Fabrice Andre, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC. 2024ASCO abstract 1009.
10. Eva Maria Ciruelos, et al. Primary results from PATRICIA cohort C (SOLTI-1303), a randomized phase II study evaluating palbociclib with trastuzumab and endocrine therapy in pretreated HER2-positive and PAM50 luminal advanced breast cancer. 2024ASCO abstract 1008.
排版编辑：肿瘤资讯-Jina
苏公网安备 32059002004080号
