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【2024 ASCO】张力教授:HARMONi-A研究PFS全面获益，依沃西单抗开创肺癌免疫治疗2.0时代

06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR-TKI是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗方案，然而EGFR-TKI的获得性耐药仍无法避免，治疗进展后的选择有限。2024年5月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准依沃西单抗上市，联合培美曲塞和卡铂用于EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗，此次获批主要基于关键III期HARMONi-A研究结果。

在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，中山大学肿瘤防治中心张力教授以口头报告形式重磅公布了HARMONi-A研究期中分析结果，本成果同步在线发表国际顶级医学期刊《美国医学会杂志（JAMA）》（IF=120.7）。【肿瘤资讯】现场邀约HARMONi-A研究牵头PI张力教授，解读HARMONi-A亮眼研究结果并展望未来方向。

图：张力教授于ASCO现场进行口头报告

本期特邀专家—张力教授

张力

中山大学肿瘤防治中心内科主任
博士生导师肺癌首席专家

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

EGFR-TKI经治晚期NSCLC治疗需求未满，早期数据为III期研究开展提供良好依据

Q1：由您牵头开展的HARMONi-A研究结果在今年ASCO大会上重磅公布。作为主要研究者，请您谈谈开展HARMONi-A研究的初衷和背景？

张力教授：EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗选择，尽管EGFR-TKI疗效优异，但耐药问题仍然难以避免。耐药后患者的常规治疗策略是化疗，一些多药联合策略例如ORIENT-31治疗模式也已获批，但目前整体治疗策略仍有限。

在我们团队开展的II期AK112-201研究EGFR-TKI耐药患者（队列2）中，依沃西单抗联合化疗的客观缓解率（ORR）达到68.4%，依沃西单抗在早期临床研究中取得了优异的结果，因此我们团队进一步开展了大型III期HARMONi-A研究，若依沃西单抗联合化疗对比目前标准疗法能取得成功，将为此类患者带来新的治疗选择。

优化治疗方案利于提高患者依从性，
入组人群更加贴合临床实践

Q2：您认为与其他研究相比，HARMONi-A在研究设计、基线特征等方面的亮点或特色有哪些？

张力教授：HARMONi-A（AK112-301）研究是一项双盲、安慰剂对照、随机III期研究，旨在评估依沃西单抗联合化疗对比化疗在EGFR-TKI 经治失败EGFR突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。本研究在研究设计方面的亮点主要体现在：

首先，依沃西单抗作为全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，可发挥“肿瘤免疫＋抗血管生成”的双重抗肿瘤作用机制。基于其独特结构优势，HARMONi-A研究设计采用了依沃西单抗+培美曲塞+卡铂（仅三药） vs 培美曲塞+卡铂（两药）的研究设计方案，减少联用药物数量，有利于提高患者依从性。

第二，目前三代EGFR-TKI作为一线标准治疗已经成为国内外的主流模式，因此本研究纳入大量三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC患者，与其他研究相比：HARMONi-A研究中三代EGFR-TKI治疗失败患者占比86%，入组情况更符合国内外临床实践。

总体而言，本研究设计更加简化，利于提高患者依从性，更贴合EGFR-TKI治疗失败后患者的临床实践。

PFS全面获益，亚组分析指导精准治疗，
成熟度50%时OS获益趋势仍持续

Q3：请您解读下HARMONi-A研究的主要疗效和安全性结果以及临床意义？

张力教授：本次会议上公布的HARMONi-A研究结果显示，依沃西单抗联合化疗对比化疗明显改善EGFR-TKI经治失败晚期NSCLC患者的PFS，并可见OS获益趋势。

PFS结果显示，中位随访7.9个月时，依沃西单抗联合化疗组和对照组的中位PFS分别为7.1个月和4.8个月，疾病进展或死亡风险显著降低54%（HR=0.46，P＜0.001）。

PFS亚组分析显示，除部分患者人数较少的亚组外，几乎所有亚组都观察到与总人群一致的PFS获益，并具有显著统计学意义，尤其是临床上备受关注的EGFR敏感突变亚组和脑转移亚组。既往接受三代EGFR-TKI治疗亚组的PFS HR为0.48；19外显子缺失突变亚组、21外显子L858R突变亚组的PFS HR分别为0.48、0.43；基线脑转移和无脑转移患者亚组的PFS HR分别为0.40、0.48；T790M突变亚组患者的PFS HR为0.22。总体可见，在不论既往接受三代EGFR-TKI或一/二代EGFR-TKI、不论EGFR敏感突变类型、无论是否脑转移等关键亚组均观察到PFS的明显获益，亚组分析结果将为依沃西单抗未来的精准治疗提供临床指导。

OS结果显示，HARMONi-A是在本领域取得OS明显获益趋势的一项关键III期临床研究。中位随访17.6个月时，试验组和对照组的中位OS分别为17.1个月 vs 14.5个月，依沃西单抗可降低患者死亡风险20%（HR=0.8）。排除免疫治疗经治患者的敏感性分析显示，依沃西单抗联合组观察到OS明显延长的趋势，降低死亡风险23%（HR=0.77）。虽然此次分析时OS数据尚不成熟，但在数据成熟度30%时已可见生存曲线的明显分离，继续随访至50%成熟度时，生存获益趋势仍能继续保持。我们将继续随访OS结果，期待为患者带来更长总生存获益。

安全性方面，依沃西单抗联合化疗不良事件发生率与对照组相当，整体安全可控，两组中≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为54% vs 42.9%。除中性粒细胞减少以及肝酶提升外，其他≥3级TRAE在两组间无显著差异。研究中不良事件主要以血液学毒性为主，与化疗相关，免疫相关不良事件发生率较低。总体上，依沃西单抗可同时靶向两个靶点，但并没有增加不良事件发生风险，临床应用中利于提高患者用药的依从性。

依沃西单抗有望为驱动基因阴性晚期NSCLC带来全新选择，期待造福更多患者

Q4：您对依沃西单抗的临床应用和未来研究方向有何期待或展望？

张力教授：EGFR-TKI经治晚期非鳞状NSCLC患者的治疗选择仍以化疗为主，依沃西单抗已获批上市，联合化疗为此类患者带来了全新的治疗选择。日前官网显示，依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性NSCLC患者的III期头对头临床研究已达到PFS主要终点，依沃西单抗同样能为驱动基因阴性晚期NSCLC患者带来更优获益，期待未来公布更多研究结果，依沃西单抗能够使更多患者获益。

未来在联合策略方面，抗体偶联药物（ADC）开始逐渐进入EGFR突变晚期NSCLC治疗领域，并表现出取代化疗药物的潜力，我们将进一步探索依沃西单抗联合ADC的疗效，未来有望为EGFR突变晚期NSCLC患者提供更多的治疗选择，以更大程度地发挥依沃西单抗的临床价值。

结语

HARMONi-A研究在本次ASCO大会上重磅公布并同期在线发表JAMA，意味着依沃西单抗的科研价值得到了广大同行的认可，彰显出由我国学者牵头的临床研究得到国际同行和肿瘤学领域权威期刊的高度认可，同时是对中国临床科研水平的高度认可。基于HARMONi-A研究结果，5月24日依沃西单抗获批成为全球首个上市的PD-1/VEGF双特异性抗体，目前NMPA对新药的临床试验及上市申请逐渐收紧，更强调以临床价值为导向，本次获批更体现出依沃西单抗临床应用价值得到认可。依沃西单抗将为EGFR-TKI耐药后EGFR突变晚期NSCLC患者提供全新的治疗选择，极大弥补了目前未被满足的临床需求，具有广阔的临床应用和科研探索前景。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

06月08日

罗以

珂信肿瘤医院 | 肿瘤综合科

有没有头对头和单药贝伐加同样化疗加维持的对照，不知道是不是贝伐的作用，还是两个大分子的作用

06月05日

刘祥东

湛江市第一中医院 | 肿瘤科

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