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2024 ASCO中国之声丨云南省肿瘤医院李云峰/张旋团队ESTIMATE研究初步结果揭晓，TNT模式联合免疫治疗pMMR/MSS低位直肠癌患者疗效令人鼓舞

06月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一。2024ASCO年会于美国芝加哥当地时间5月31日至6月4日举行。这不仅是一场学术盛宴，也是全球突破性研究成果的展示平台。ASCO官网已公布除LBA之外大部分研究的摘要内容。

云南省肿瘤医院李云峰教授牵头开展、张旋博士作为第一作者的一项前瞻性、单臂、II期临床研究“全程新辅助治疗（TNT）模式联合PD-L1单抗治疗pMMR/MSS局部进展期直肠癌的初步疗效和安全性（ESTIMATE）”成功入选此次ASCO盛会，在国际学术舞台唱响中国之声。初步数据令人鼓舞，该联合方案获得了高肿瘤降期率和完全缓解率，有望为pMMR/MSS低位直肠癌患者获得器官保留带来新选择。

研究PI

李云峰

结直肠外科主任，主任医师，博士研究生导师

云南省肿瘤医院，昆明医科大学第三附属医院结直肠外科（大肠癌临床研究中心）主任
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹膜肿瘤专委会副主委
中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会常委
云南省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
云南省医师协会结直肠肿瘤专委会主任委员
云南省医学会肿瘤学专委会结直肠学组组长
云南省医学会外科学专委会胃肠肿瘤MDT学组组长

第一作者

张旋

主治医师博士

云南省肿瘤医院结直肠外科主治医师博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国医师协会腹腔镜外科培训基地秘书
中华结直肠癌MDT联盟常委兼云南分盟秘书
国家卫健委结直肠肿瘤规范化诊疗培训基地秘书
云南省医学会外科学分会胃肠肿瘤MDT学组秘书
云南省医师协会肿瘤MDT专委会第一届委员
云南省抗癌协会康复委员会第一届委员
云南省肿瘤医院CRC Chief MDT成员，Young MDT组长
CSCO/YOUNG 第六届“35under35”优秀青年肿瘤医生
Holistic Integrative Oncology (HIO) 第一届中青年编委
《中华胃肠外科杂志》中青年审稿专家
《中国普通外科杂志》第六、七届中青年编委
主持省级课题3项，参与国自然基金、省级基金项目多项；
作为PI牵头IIT项目2项，Sub-I及GCP秘书负责国内外多中心RCT多项；
（共同）一作/通讯作者发表SCI 15篇（IF=94分, 包括 JNCCN/13.4, BMC Medicine/11.8, Front Immunol/8.786）

研究目的

对于局部进展期直肠癌（LARC，T3~4或N+M0）患者，全程新辅助治疗（TNT）已被证实可提高肿瘤退缩率，控制远处转移。取得临床完全缓解（cCR）的患者有机会采取等待观察（W&W）策略，实现器官功能保全。放化疗联合免疫治疗具有协同作用，有助于增加错配修复完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）结直肠癌对免疫治疗的敏感性。因此，本研究旨在探索分析以长程同步放化疗为基础的TNT模式联合免疫治疗，对pMMR/MSS LARC患者的疗效及安全性。

研究方法

这是一项前瞻性单中心II期临床研究（ESTIMATE研究，注册号：ChiCTR2400079718）。方案设计为纳入肿瘤距肛缘10 cm的LARC患者，先行诱导化疗联合免疫治疗（mFOLFOX6, d1-2+恩沃利单抗200mg 皮下注射, d1; q2w）2周期，再行长程同步放化疗联合免疫治疗（IMRT, 50Gy/25f, 2Gy+Cape 825mg/m2, bid; 5w + 恩沃利单抗200mg皮下注射, d1; q2w; 3周期），再进行巩固化疗联合免疫治疗（mFOLFOX6, d1-2+恩沃利单抗200mg皮下注射, d1; q2w）2周期，3周后进行全直肠系膜切除（TME）术。术后辅助化疗是否进行及如何进行，将根据术前分期和术后病理报告评估后确定。若TNT后达到cCR的患者也可选择W&W策略。主要研究终点是完全缓解（CR）率，即病理完全缓解（pCR）率+cCR率。次要研究终点为不良反应发生情况。

研究结果

截至2023年11月16日，云南省肿瘤医院按研究计划35例LARC患者全部入组完成，均为pMMR或MSS。其中，28例完成了TNT可进行有效性和安全性评估；中位年龄57（34~75）岁；肿瘤II期、III期患者分别为5例（17.9%）、23例（82.1%）；肿瘤距肛缘距离≤5 cm者占67.9%（19/28），cT4期者占25%（7/28），cN1期、cN2期者分别占32.1%（9/28）、50%（14/28），直肠系膜筋膜受累者（MRF）占32.1%（9/28）和壁外血管侵犯者（EMVI）占35.7%（10/28）（表1）。

表1 pMMR/MSS LARC患者的基线特征

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初步疗效显示，完成28例TNT的患者中有12例（42.9%）达到了cCR，其中7例采取了W&W策略。共有21例接受了TME手术，其中8例肿瘤退缩分级（TRG）为0，7例TRG 1级，6例TRG 2级和仅有1例术后为ypN+期；pCR率为38.1%（8/21），主要病理缓解（MPR）为71.4%（15/21）；完全缓解（CR）率为53.6%（15/28）（表2）。

表2 pMMR/MSS LARC患者经TNT（和TME）治疗的疗效

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安全性方面，有25例（89.3%）患者发生任何级别的治疗相关不良事件（trAEs）。最常见的非血液学不良反应是食欲不佳（18/28，64.3%）、发热（2/28，7.1%）、皮肤色素沉着（3/28，10.7%）、乏力（16/28，57.1%）、恶心（17/28，60.7%）、呕吐（8/28，28.6%）、腹泻（8/28，28.6%）、手足麻木（10/28，35.7%）、皮疹或瘙痒（6/28，21.4%）、放射性肠炎（9/28，32.1%）和皮下注射部位反应（1/28，3.6%）。血液学不良反应以血小板下降（9/28，32.1%）、贫血（12/28，42.9%）、白细胞或中性粒细胞下降（18/28，64.3%）、转氨酶增高（8/28，28.6%）和甲状腺功能减退（2/28，7.1%）为主。其中III级不良反应主要是白细胞或中性粒细胞下降（2/28，7.1%），未观察到IV~V级不良反应。手术方面，21例手术患者均行直肠癌根治术，其中1例为经腹会阴联合切除术（APR）和1例腹腔镜中转开腹手术。有3例（14.3%）发生术后并发症，包括1例吻合口漏、1例肠梗阻和1例会阴区伤口愈合不良；没有发生与TNT相关的手术延迟或死亡（表3）。

表3 pMMR/MSS LARC患者经TNT治疗的安全性

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另外，对达到cCR后决定选择W&W策略的7例患者进行了ctDNA水平检测，其中6例为微小残留病灶（MRD）阴性，仅1例为MRD阳性者（ctDNA:0.56MTM/ml）进行了mFOLFOX6巩固化疗4周期后MRD转为阴性，进入定期观察。截至2024年1月26日，中位随访时间5（3~6）个月，7例cCR采取W&W策略患者及21例术后患者均未出现复发转移征象。

研究结论

对于LARC患者，在传统长程同步放化疗基础上联合mFOLFOX6和PD-L1单抗的TNT模式可获得令人惊喜的高肿瘤降期率和CR率，也有望为pMMR/MSS低位直肠癌患者获得器官保留提供新的选择。同时，单中心初步结果显示方案耐受性较好。但是，长期预后获益仍需后期随访和多中心大样本进一步验证。

参考文献

Xuan Zhang, Qing Feng, Xinyi Cai, Kun Yu, Tao Shen, Dingguo Pan, Jing Tan, Yunhe Ju, Lijuan Zhang, Lin Xie, Jianhua Dong, Cuifeng Xia, Wei Xiong, Quan Yang, Tao Wu, Yun-Feng Li. Preliminary efficacy and safety of total neoadjuvant therapy combined with PD-L1 blockade in pMMR/MSS locally advanced rectal cancer (ESTIMATE): A prospective, single-arm, phase II trial. 2024 ASCO, abstract e15602.