由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASGO GI）研究。本期十邑论坛带来了来自梅奥诊所Krishan R. Jethwa教授分享的个体化治疗提升直肠癌患者的生活质量报告内容，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究的解读。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
MRI定义的低风险群体
众所周知，德国与荷兰的TME试验（图1）表明：术前放疗可改善直肠癌患者盆腔的局控率。已被证实的方案包含长程或短程放疗。然而，手术与放疗均与长期毒性相关，包括长期的肠道、膀胱、性以及内分泌功能障碍。因此，如何做个体化局部治疗以更好地平衡生活质量和肿瘤预后是需要解决的问题。而首先应当讨论的是哪些患者可以安全地免除放射治疗。
图1 德国与荷兰TME试验数据
局部晚期直肠癌是一种高度异质性的疾病，具有广泛的盆腔和远处转移风险。了解这些风险因素，对于患者的临床决策至关重要。临床T1-3bN0且无额外风险因素的患者通常预后相对较好。远处转移的强风险因素包括：CEA升高，EMVI、肿瘤沉积、T4或N2，具备以上风险因素的患者可能会从强化的系统性治疗中受益。盆腔复发的强风险因素包括临床：T4b、MRF/CRM+、侧方淋巴结阳性、低位肿瘤，以及EMVI。特别是该风险因素与直肠癌同步出现，具备以上危险因素的患者可能会从强化的局部治疗中受益。
从以上风险受益群体开始。MERCURY、OCUM 和 QUICKSILVER 研究均采用严格的 MRI 定义的良好预后风险疾病标准。患者主要为中上段直肠癌，临床T2-3bN0，具有清晰的环周切除边缘，EMVI阴性。患者接受前期手术治疗，省略放射治疗，病理性淋巴结阳性的患者行术后化疗。 些研究表明，CRM+的风险低于 5%，5 年时盆腔复发的风险低于 5%（图2）。
图2 MERCURY、OCUM和QUICKSILVER研究数据汇总
该领域的另一项重要研究：PROSPECT研究。该研究纳入更加多元化的群体，临床分期T2N+、T3N-或者T3N+，经评估可行保留括约肌手术的患者纳入研究。排除标准包括不适合低位前切除的患者，或 T4、N2 或环周切除边缘受损的患者（定义为无论是原发灶还是淋巴结，距离边缘 3 毫米以内）。患者按1:1随机分配接受盆腔CRT治疗（对照组）或FOLFOX+选择性CRT治疗（干预组），其中干预组的具体治疗方案为，6个周期的FOLFOX治疗后进行疾病重分期，肿瘤消退<20%的患者接受盆腔CRT治疗，消退≥20%的患者直接接受TME手术。手术后所有患者均接受辅助化疗，方案为CAPOX或FOLFOX。PROSPECT 研究结果表明，两组的DFS均不低，约为 80%，以上结果表明省略放射治疗是安全的（图3）。
图3 PROSPECT研究结果汇总
PROSPECT的研究结果显示5年盆腔复发率仅在2%左右，基于以上数据，可以得出令人鼓舞的结论：对于风险较低的患者，包括中上段直肠癌、临床T2-3，MRF清晰，N0-1的疾病，只要淋巴结肿大局限于直肠周围且计划进行低位前切除，放疗是可以安全省略的。该方法对于年轻的、未绝经的女性，以保持生育能力或卵巢功能为目标的人将具有较强吸引力。
MRI定义的高风险群体
对于高风险群体，RAPIDO和PRODIGE-23研究均表明，与仅采用长程放化疗的高风险疾病患者比较。包括放疗和化疗在内的全程新辅助治疗可以改善DFS，甚至可能改善OS。PROSPECT、CONVERT 和 FOWARC 研究均表明，可能有一部分局部晚期直肠癌患者可以通过术前全身治疗和省略放射治疗得到有效治疗（图4）。
图4 PROSPECT、CONVERT 和 FOWARC 研究数据汇总
然而值得注意的是，这些研究中的每一项研究均相对有限地纳入了患有高危疾病的患者。例如，PROSPECT 和 CONVERT 均排除了直肠系膜筋膜受累的患者，而这三项研究均对 T4、N2、EMVI 或侧方淋巴结患者的代表性有限。因此尽管当前结论表明术前全身治疗方法有良好的结果，但仍需谨慎对待。目前来看，完全新辅助治疗仍然是高危直肠癌患者的首选方法。
一般来讲，cT3a-3bN0的中上位直肠癌患者一般适合 LAR，可以继续采用省略放射治疗的方法，其中可能包含前期手术或术前化疗。具有高危因素的患者，包括临床T4、MRF+、N2、侧方淋巴结阳性或 EMVI，最好采用全程新辅助治疗，其中有多种选择。最后，中等风险人群的情况较为复杂。这可能包括cT3c-dN0、淋巴结阳性或低位直肠的患者。对于局限于直肠系膜且没有其他盆腔危险因素的孤立性 N1 患者，比较建议可以通过术前化疗进行有效治疗。而对于具有盆腔复发的其他中间危险因素的患者，包括体积大的 T3c-d、肿瘤沉积、EMVI +或低位直肠癌患者，则可能会从增加的放射治疗中获益。
术前短程放化疗与长程放化疗比较
许多研究对该问题进行了深入探讨，较为著名的两项是Polish研究和 TROG 研究（图5）。这些研究均纳入了风险相对平均的患者，并表明与长程放化疗相比，短程放疗具有相似的局部控制、DFS和OS。这些研究也表明短程放疗并立即手术的肿瘤缓解相对有限，可能损害CRM。以往经验认为，在短程后增加4-8周的延迟可以提高反应。然而，Rapido试验的最新进展表明，在短程TNT方案中，尽管与疾病相关的治疗失败有所改善，但盆腔复发的风险仍较高，分别为10%和6%。这些数据表明，长程放化疗可能是高危疾病患者的首选方案。因此，对临床上患有T4b原发肿瘤的患者可能建议使用长程放化疗，这些患者涉及直肠系膜外或侧方淋巴结，MRF+，或肛缘5cm以内的远端肿瘤。对于那些倾向于非手术意向的人，存在观点认为会优先使用长程放化疗。
图5 Polish研究和 TROG 研究结果数据汇总
器官的保存
器官保存的目的是保留功能并提升患者生活质量，器官或括约肌保留属于替代品。目前已知中低位直肠癌患者的LAR是可行的，但需要低位或结肠肛门吻合术，手术后肠功能一般较差。并且放射治疗和手术相结合会显著降低肠道、膀胱和性功能，选择性地不做手术可能会更好地保护这些功能。
OPRA的试验比较了一个相对简单的问题，即如果临床使用TNT，首选的顺序是什么。研究结果表明在放化疗序贯化疗与先化疗序贯放化疗相比可改善5年器官保存率，前者为54%，后者为39%。在DFS或OS方面没有差异（图6），支持该结果作为非手术方法的首选顺序。
图6 OPRA试验研究结果数据曲线
如何提高临床完全缓解和器官保存。从放射治疗角度看，OPRA研究数据表明剂量强化可改善疗效。所有患者均接受了25次分次的长程放化疗，剂量为45Gy，随后被随机分配到外照射提升到54Gy或近距离放疗提升照射剂量。临床完全缓解的患者将继续接受积极监测。结果表明，近距离放射治疗与 3 年器官保存率显著提高相关，分别为 81% 和 59%，并且在严重毒性或长期器官功能方面没有显著损害，该研究结果支持了放射治疗剂量强化的潜在价值。
小结
直肠癌的有效治疗仍需要多学科合作。新辅助治疗的指导取决于准确的风险分层，并且需要更多地考虑对选定的患者采用单一的局部治疗方式。这种局部模式应根据对功能和生活质量的影响来确定，方法可能包括前期手术或术前化疗。
全程新辅助治疗是高危直肠癌患者的首选方法。对于盆腔复发风险高或希望保留器官的患者，首选长程放化疗。对于选择器官保存的人来说，首选放化疗，然后进行化疗。放射治疗剂量强化可以改善临床完全缓解和器官保存，在未来的试验中，仍需要解决全身或放疗剂量强化的各种问题。
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