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肝癌辅助治疗的探索与思考 | 肝创·时代之声第二期

2024年05月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着智能外科技术的不断发展，手术逐步实现微创化。更快的术后恢复速度与更低的术后并发症让更多患者从中受益。与此同时，免疫治疗与靶向治疗的迅猛发展，进一步扩大了肝癌外科手术的范畴，不仅使一部分初始不可切除的肝癌患者重新获得手术机会，还延缓了术后复发时间，为患者带来了更好的生存获益。“肝创·时代之声”栏目特别邀请到国内肝胆外科的知名专家，从手术技术、系统治疗到多学科诊疗（MDT）团队建设，多维度展现智能外科与免疫治疗时代中国全能外科团队的实力，全方位传递肝癌治疗的前沿进展与思考。第二期“肝创·时代之声”栏目有幸邀请到解放军总医院肝胆胰外科学部肿瘤外科王兆海教授，就肝癌辅助治疗的探索与思考分享了独到见解。

专家介绍

王兆海教授

解放军总医院肝胆胰外科学部肿瘤外科副主任

主任医师外科学博士
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国医师协会胆道外科医师委员会委员
中国医师协会机器人医师委员会委员
中国医药教育协会肝胆胰外科专业委员会委员
中国研究型医院协会智能医学专业委员会委员
美国德雷塞尔大学肝胆胰外科访问学者
《肝癌》电子杂志编委
军队优秀专业技术岗位津贴获得者

肝癌外科与微创手术技术达到新高度，助力改善患者预后

王兆海教授：肝切除仍是目前肝癌患者获得长期生存的重要手段。随着解剖学认识和技术的进步，肝脏外科的发展经历了从开腹、腹腔镜外科，机器人外科时代。切除范围从局部切除、扩大切除、到肝段和亚肝段切除，从手术后辅助治疗进展到术前转化治疗。早期肝癌的术后五年生存率已经超过70%。当前肝癌外科/微创手术治疗的最新进展主要体现在以下几个方面：①术前评估和规划更加精确规范：通过三维重建分析、超声以及超声造影等技术，能够更准确地了解肿瘤和剩余肝脏脉管系统之间的解剖关系，从而制定更为个性化的手术方案。②术中导航技术的运用：例如吲哚菁绿荧光染色、术中超声、三维可视化等新技术，可协助外科医生了解肿瘤体积、形态、位置及血管毗邻等情况，以更好地选择切除平面与范围，提高手术的安全性和精准性。③微创技术逐步成熟和普及：微创肝脏外科无禁区。微创解剖性肝切除术（MIALR）和微创非解剖性肝切除术（MINALR）在安全性、同质化以及精准化方面取得了显著进步。同时微创外科的手术入路给我们提供了独特的视角，特别是机器人放大的3D视野和精细灵活的操作也推动了肝脏解剖学的认识，为手术规划提供了新的思路。④解剖学和肿瘤学认识进步推动了肝脏外科微创技术到新高度。刘荣教授团队在肝脏流域学说和肿瘤发生学基础上，建立了靶域切除技术，依据肿瘤的性质、部位及势力区域，以个体化解剖标志来确定切除范围。兼容切缘优先和解剖性肝切除理念，保障了肿瘤切除的彻底性和手术安全性准确性。

自1985年Makuuchi教授率先定义解剖性肝切除以来，以肝段为本的解剖性肝切除（AR）和以切缘为本的非解剖性肝切除（NAR）成为肝切除主要的手术方式。AR的基础是经典肝脏分段理论，肝癌主要沿门静脉播散。要求严格按段或亚段切除，完整切除荷瘤的门静脉区域，同时还要保证残肝区域流入流出道的完整性。对于肝段交界部位的肿瘤和多发灶可能会导致切缘过小或者切除范围过大。NAR不强调解剖标志，要求R0切缘优先，忽视了脉管转移的影响。由于肝脏解剖、病理复杂，变异众多，手术操作复杂等原因，AR只能是无限接近的理想目标，时至今日两种手术的效果仍然存在争议。

尽管在肝癌外科/微创手术治疗方面取得了显著进展，但术后复发率高仍是重要问题，是影响患者长期生存的重要因素，以肿瘤学为核心的外科治疗和患者获益为主的多维饱和治疗预后控制理念应该成为大多数专家的共识。

术后面临复发挑战，辅助治疗可延迟早期复发，RFS/DFS意味着处于多维度的“治愈状态”

王兆海教授：尽管手术治疗能带来治愈机会，但高复发背景下的患者治愈目标仍然任重道远。根据回顾性研究数据，中国Ia-IIIb期肝癌患者的总体复发率约高达55%，这一高复发率对患者的长期生存构成了严重威胁。肝癌受肿瘤特征和基础肝病的影响，复发模式呈现出“双峰特点”，即早期复发（通常在术后2年内）和晚期复发（2年后）。早期复发往往与肝癌的血管侵犯和全身系统转移有关，更多研究发现，大多数肝癌患者在1年内会复发，而复发的时间与患者的生存预后密切相关，即复发越早，预后越差。肝癌术后1年或2年内复发患者5年死亡率均高于50%。这强调了早期复发对患者生存的严重影响。

研究表明，辅助治疗能够有效延长早期复发患者的无复发生存期。针对肝癌术后复发的特点，辅助治疗需要采用合适的终点来评估疗效。由于总生存期（OS）的评估需要较长时间，有研究对RFS作为OS的替代终点进行了评估，确认了RFS与OS之间的相关性，而且这种相关性随着时间的推移而增强。当前多项肝癌辅助治疗临床研究已经将RFS作为主要研究终点，以便尽早判断获益。对于患者而言，术后辅助治疗具有重要的意义。首先，它旨在预防肿瘤复发，从而提高治愈的可能性。其次，患者期待无复发生存带来的生活质量提升及心理获益，辅助治疗通过延长RFS/DFS，间接提升了患者的生活质量（QoL），并减轻了患者的心理负担。前瞻性队列研究显示，肝癌术后的QoL与术后复发密切相关，无复发患者享有更好的生活质量。因此，RFS/DFS意味着处于治愈状态，代表了生存、生活质量、心理和社会领域等各方面错综复杂的治愈。

IMbrave050研究率先突围，取得RFS阳性结果，开启肝癌术后辅助治疗新时代

王兆海教授：肿瘤术后辅助治疗探索始于上世纪，在部分癌种中辅助治疗已发展相对成熟。最初，肝癌辅助治疗探索集中在局部治疗手段上，如经动脉化疗栓塞（TACE）和放疗等。这些方法在一定程度上帮助控制局部病灶，其中TACE因其良好的疗效和安全性，已被纳入国内肝癌指南作为辅助治疗的推荐选择。

随着抗肿瘤药物的快速发展，肝癌辅助治疗的研究逐渐转向了系统治疗，包括靶向药物、免疫治疗和免疫调节剂单独或联合应用等，旨在通过全身作用机制，抑制肿瘤生长和转移。但遗憾的是，大多数研究均以失败告终。在众多探索中，IMbrave050研究取得RFS阳性结果无疑是一个重要的里程碑，成为首个在HCC辅助治疗取得成功的III期研究。这项国际多中心、III期、随机对照研究以患者为中心，采用公认的研究设计原则，将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗方案与主动监测进行头对头比较，最终证明了该治疗方案在延长无复发生存（RFS）方面的显著优势（HR=0.72），阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组1年RFS率为78%，主动监测组仅为65%。IMbrave050研究的成功不仅打破了肝癌术后无标准辅助治疗方案的局面，而且为患者提供了新的治疗选择和希望。目前，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已获得国内外多个肝癌治疗共识/指南推荐，标志着肝癌术后辅助治疗进入了新时代。

多层面深入探索，进一步优化疗效

王兆海教授：尽管当前肝癌辅助治疗已取得突破性进展，但仍存在诸多挑战和问题需要进一步探索和攻克，以优化疗效并提高患者的生存质量。以下是一些潜在的研究方向：

第一，肝癌是一种高度异质性肿瘤，不同患者的肿瘤生物学特征、免疫状态存在显著差异。因此，需要更加深入地理解肝癌的分子机制和寻找预测疗效/复发风险的生物标志物，以便为每位患者制定更加个体化的辅助治疗方案，早期干预。

第二，MRD（minimal residual disease）微小残留病灶指经过手术治疗后，传统影像学或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能。在实体瘤中，MRD与患者术后生存复发之间相关性证据在不断累积，如乳腺癌、结肠癌、肺癌等，2023年《CSCO结直肠癌诊疗指南》中将MRD作为II期结肠癌术后辅助治疗的决策因素之一，更精准地筛选术后高复发风险人群。HCC 术后MRD与复发生存的相关性研究较少，需要更多研究来进一步探索。

第三，综合治疗模式的优化，未来的研究应探索不同治疗手段（如靶向治疗、免疫治疗、局部治疗等）的最优组合和治疗顺序，以及如何根据患者的具体情况调整治疗方案，以降低术后复发风险。

第四，对于辅助治疗的周期选择，是用6个月、12个月还是更长，未来需要回顾性分析甚至前沿性临床研究来提供答案。

第五，随着新的治疗方案不断涌现，其带来的安全性问题和毒副作用也不容忽视。需要关注如何减少治疗相关不良反应，提高治疗的安全性，以及如何在保证疗效的同时，提高患者的生活质量。

总体而言，未来的肝癌辅助治疗研究需要在多个层面进行深入探索，从分子机制到临床实践，从个体化治疗到综合治疗模式，从治疗安全性到生活质量评估，以期为患者带来更长的生存和更好的生活质量。

责任编辑：Marie
排版编辑：Crystal