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【2024 EHA抢先看】李志铭教授：R-CHOP+Golcadomide发起对R-CHOP的新挑战

05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有3000余项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到中山大学肿瘤防治中心李志铭教授，就弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗新进展进行了筛选与点评，内容如下。

李志铭

教授，主任医师，博士生导师

教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
主持国家自然科学基金6项，以(共同）通讯或（共同）第一作者在Ann
Oncol, Autophagy, Cell Rep, J Hematol Oncol, J Immunother
Cancer, Blood Adv等杂志发表文章，获得省部级一等奖3项和二等奖1项

摘要号S235：Golcadomide[GOLCA（CC-99282），一种潜在的同类首款口服CELMOD™药物]，联合R-CHOP治疗初治侵袭性B细胞淋巴瘤（A-BCL）患者：安全性和12个月疗效结果

原标题：GOLCADOMIDE (GOLCA [CC-99282]), A POTENTIAL FIRST-IN-CLASS ORAL CELMOD™ AGENT, PLUS R-CHOP IN PATIENTS (PTS) WITH UNTREATED AGGRESSIVE B-CELL LYMPHOMA (A-BCL): SAFETY AND 12-MONTH EFFICACY RESULTS

发言人：美国堪萨斯大学癌症中心 Marc Hoffmann

研究背景

近60%的DLBCL患者通过一线（1L）化疗免疫治疗能实现治愈，但仍有高达40%的患者出现复发，国际预后指数（IPI）评分高的患者复发风险则更高。GOLCA能够降解靶蛋白Ikaros/Aiolos，从而导致凋亡和发挥免疫调节活性，且更多地分布于淋巴器官。CC-220-DLBCL-001（NCT04884035）是一项正在开展的1b期、开放标签、多中心、剂量递增/扩增试验，旨在评估GOLCA+R-CHOP在初治a-BCL中的安全性和初步1L疗效。

研究目的

提供GOLCA+R-CHOP的安全性和12个月疗效结果。

研究方法

纳入的是年龄≥18岁，ECOG PS≤2，第1部分和第2部分的IPI为0~5和2~5，并伴有可测量病灶的初治a-BCL患者。患者接受GOLCA+R-CHOP治疗，最多6个21天（D）周期，或直到出现疾病进展/不可接受的毒性/退出研究。剂量递增阶段GOLCA剂量水平（DL）为0.2mg D1~7（DL-1）、0.4mg D1-7（DL1）或0.4mg D1~10（DL2）。在剂量扩增阶段，患者以1:1的比例随机分配到R-CHOP+GOLCA DL-1或DL1。主要研究终点是DL1的GOLCA安全性；次要终点为疗效。

研究结果

截至数据截止日期（2024年1月2日），共有78例患者接受治疗（DL-1为35例，DL1为37例，DL2为6例）。中位年龄为63岁。大多数患者伴有高风险（HR）因素（82%；定义为IPI 3~5或IPI 1~2，至少有1个病灶最大直径≥7 cm和/或筛查LDH≥1.3 ULN），以及未特别指明的DLBCL组织学类型（82%）。细胞起源（COO）为生发中心B细胞（GCB）的患者占51%，非GCB/活化B细胞样（ABC）占33%。在安全性人群中（n=78），GOLCA和CHOP的中位相对剂量强度>90%。3/4级治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率为91%（71例），最常见的是中性粒细胞减少症（n=68，87%）和血小板减少症（n=33，42%）；在DL1中，2例（5%）患者出现3/4级栓塞/血栓性TEAE。严重TEAE发生率为46%（36例），最常见的是发热性中性粒细胞减少症（n=15，19%）。

在中位随访10.7（0.72~18.1）个月时，有72例患者的疗效可评估（DL-1：34例，DL1：33例）。在DL1中，治疗结束（EOT）完全代谢缓解（CMR）率为88%（n=29）；所有29例患者在数据截止时均存活且未发生疾病进展（图1）。在DL1中，HR患者的EOT CMR率为89%（n=24），与GCB（n=15，88%）和非GCB/ABC（n=9，82%）表型患者相似。中位缓解持续时间（DOR）未达到（NR）。在DL1中，12个月的DOR率为96%，HR患者（n=27）的DOR率为 95%。在意向性治疗（ITT）人群中（n=78），中位无进展生存期（PFS）为NR；DL1和DL-1的12个月PFS率分别为84%和75%；在HR患者中分别为85%和70%。为了评估EOT MRD阴性，本次大会上将进一步展示使用PhasED-Seq更新的循环肿瘤DNA数据。

结论

DL1中，无论患者的COO如何，GOLCA联合R-CHOP治疗都实现了较高的持久CMR，并且在整体和HR人群中均显示出有希望的12个月PFS率。GOLCA+R-CHOP显示出可管理的安全性；在R-CHOP的基础上引入GOLCA不会影响治愈性治疗。这些数据支持启动随机对照Ⅲ期试验GOLSEEK-1，即与R-CHOP相比，GOLCA+R-CHOP作为HR DLBCL患者的1L治疗。

李志铭教授点评

泛素化是一种典型的蛋白质翻译后修饰。泛素化由泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）的信号级联催化，并导致泛素与目标蛋白的共价结合。泛泛素与底物共价结合，介导其转移至26S蛋白酶体复合体进行降解。E3泛素连接酶是泛素化反应中的关键酶，介导泛素-蛋白酶体系统中底物的识别，并确定泛素化反应的特异性。目前，针对E3连接酶的抗肿瘤药物根据其作用机制主要分为四类：E3连接酶的靶向抑制剂、E3连接酶的靶向激动剂、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶。CRBN（cereblon）是CRL4CRBN E3连接酶复合物的底物识别亚单位。沙利度胺及其衍生物（如下文中的Golcadomide）是CRL激动剂的代表药物，主要靶向CRBN蛋白。它们与CRBN结合并改变CRBN E3连接酶复合物的底物特异性，导致下游蛋白质泛素化和降解，并刺激T细胞活化。

CC-220-DLBCL-001（NCT04884035）是一项正在进行的1b期、开放标签、多中心、剂量递增/扩展试验，旨在评估Golcadomide 联合目前一线标准方案R-CHOP对初治侵袭性B细胞淋巴瘤的安全性和初步疗效。结果这一新方案对于HR患者（定义为：IPI 3~5或IPI 1~2，至少有1个病灶最大直径≥7 cm和/或筛查LDH≥1.3 ULN），EOT的CMR率为89%（n=24），而且GCB亚型和非GCB/ABC亚型患者的CMR相似；12个月的DOR率为 95%。中位DOR为NR。在ITT人群中（n=78），中位PFS为NR。严重TEAE发生率为46%（36例），最常见的是发热性中性粒细胞减少症（n=15，19%）。

本研究显示，GOLCA+R-CHOP显示出优秀的初步明显疗效和可管理的安全性。这是又一次R-CHOP+X对R-CHOP的挑战，人们非常期待通过随后的Ⅲ期随机对照研究，探索HR DLBCL患者的一线治疗新的标准治疗方案。

参考文献

EHA Library. Hoffmann M. 06/13/2024; 422339; S235

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda