广州市第一人民医院肿瘤科医师
浙江大学肿瘤学博士，优秀毕业生
广州抗癌协会肿瘤综合诊疗专委会青年委员
近年以第一/通讯/共同作者在J Nanobiotechnol, Radiother Oncol, Int J Nanomed, Acta Pharm Sin B, ACS Appl. Mater.
Interface, Acta mater等学术期刊发表论文十余篇（总IF超百），授权国家发明专利3项
科研项目：
广州市第一人民医院助飞计划项目，线粒体靶向纳米胶束实现肿瘤放射增敏，主持
广州市卫生健康科技一般引导项目，“肿瘤免疫微环境调控型”双效硼俘获剂的构建及其抗脑胶质瘤作用机制研究，主持
广州市科学技术局基础与应用基础研究项目，纳米递药系统下调脑胶质瘤CD47表达实现中子俘获治疗增敏的研究，主持
广东省基础与应用基础研究基金项目，细胞核靶向型硼俘获剂的递送研究及其在胶质瘤治疗中的应用探索，主持
国家自然科学基金青年项目，基于细胞氨基酸争夺能力差异策略改善DOX-CB胶质瘤内时空分布以增强中子俘获疗效，主持
国家自然科学基金面上项目，靶向肿瘤微环境中TAM的逐级响应性递送系统的构建及其抗肿瘤研究，骨干
国家自然科学基金面上项目，新型长滞留钆硼双效俘获剂的构建及MR引导中子俘获治疗研究，骨干
科技部国家重点研发计划，长滞留磁共振可视化的钆硼双效俘获剂研发及其中子俘获治疗应用，骨干
2024 ASCO解读文献
Abstract LBA 3511
Total neoadjuvant treatment with long-course radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy in local advanced rectal cancer with high risk factors (TNTCRT): A multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial
新辅助治疗联合长程放疗对比同步放化疗应用高危局部晚期直肠癌(TNTCRT)：一项多中心、随机、开放标签的III期试验
摘要
背景
远处转移仍是接受新辅助放化疗（NCRT）和手术治疗的局部晚期直肠癌（LARC）患者的常见难题。既往研究人员已证实全程新辅助治疗（TNT）采用短程放疗联合CAPOX化疗，或长程放疗（LCRT）联合mFOLFIRINOX化疗的生存获益。本研究旨在探索长程放疗（LCRT）联合CAPOX化疗方案的全程新辅助治疗（TNT）疗效。
方法
在这项III期、多中心、开放标签、随机试验中，纳入标准为II/III期患者，并且至少具备一个高危因素：cT4a-b（可切除）、cT3c-d伴有肠壁外静脉侵犯、cN2；侵及直肠筋膜或旁淋巴结增大。患者随机分为两组，其中A组接受TNT（LCRT联合6周期的新辅助CAPOX化疗：1个诱导周期、2个同步周期和3个巩固周期）后行全直肠系膜切除术（TME），B组接受NCRT（LCRT同步卡培他滨化疗，后行TME及CAPOX辅助化疗）。两组的放疗总剂量为50-50.4 Gy，分25-28次。该研究的主要终点为无病生存期（DFS），次要终点包括病理完全缓解率（pCR）、总生存期（OS）、无转移生存期（MFS）和术后30天并发症发病率。
结果
在2017年6月6日至2024年3月5日期间，458位纳入患者随机分配两组（A组232位，B组226位）。中位随访44个月（四分位距，24-57.25），A组的3年DFS显著增加（77.0% vs 67.9%，A/B组分别为HR 0.623，95% CI 0.435-0.892，p = 0.009）。A组的3年MFS也显著增加：83.0% vs 74.2%（HR 0.595，95% CI 0.392-0.903，p=0.013）。研究共报告56例OS事件，A/B组的3年OS分别为90.3% vs 87.9%（HR 0.747，95% CI 0.441-1.266，p = 0.276）。两组患者开展TNT和NCRT均耐受良好。A组中最常见的3-4级血液学不良事件是血小板减少，232位患者中有24位（10.3%）。截止目前，A组有27.5%的患者达到了pCR，相比之下B组只有9.9%（OR 3.436，[1.1.941-6.084]，p= 0.0001）。A/B组中，分别有13位和2位患者达到了临床完全缓解（cCR）并接受了观察等待策略。两组在术后30天内的严重并发症发病率无显著差异。
结论
同标准的同步新辅助放化疗模式相比，LCRT联合CAPOX化疗的TNT模式显著改善了高危LARC患者DFS、MFS和pCR，并且毒副作用可耐受。
临床研究信息：NCT03177382。
解读
“肠”治严选，唯愿久安
新辅助放化疗+手术+术后辅助化疗（“三明治”模式）是目前局部晚期直肠癌的标准疗法，在长期临床实践中显示出良好局控效果，术前放疗使得手术后10年局部复发率减少50%以上[1]，指南建议T3、T4或淋巴结转移型局部晚期直肠癌术前接收新辅助放化疗。然而，新辅助治疗策略下复发转移率仍较高，长期随访患者生存率优势也不明显。为进一步延长生存时间，基于增加联合治疗强度的“增效”策略研究相继展开。我国的FOWARC研究[2]在单药新辅助放化疗基础上，联用奥沙利铂或伊立替康，pCR分别达到27.5%和30%，局控增强但未显示增强化疗后的生存获益。考虑术后患者耐受性下降，影响辅助化疗完成度，继而影响生存获益，将术后辅助化疗提至手术前的全程新辅助治疗（TNT模式）是局部晚期直肠癌治疗新方向。
TNT重要研究中，RAPIDO研究[3]纳入局部晚期直肠癌患者（T4/N2/EMVI+/MRF+/旁淋巴结+），研究组术前接受短程放疗序贯CAPOX（FOLFOX4），对照组为同步放化疗标准治疗。两组pCR率分别为28% vs 14%（OR 2.37，p<0.0001），3年远处转移率 20.0% vs 26.8%（HR 0.69, p=0.0048），而两组的3年局部复发率 8.3% vs 6.0%（HR 1.42, p=0.12），3年OS 分别为89.1% vs 88.8%，（HR 0.92，p=0.5），TNT并无生存优势，或需延长随访期限。PRODIGE 23研究[4]纳入局部晚期直肠癌患者（含cT3、cT4, cN0-cN2），采用诱导化疗型全程新辅助治疗策略，即6周期mFOLFIRINOX三药化疗-放化疗-手术-化疗。与传统“三明治”模式对照组相比，研究组5年DFS延长7.6%，MFS延长9.9%，OS延长6.9%，突破了直肠癌新辅助治疗未能改善患者生存率的困局，或是耐受性较好高危直肠癌患者新辅助治疗的更优选择。然而三药联合方案毒副作用叠加效应不可忽视，研究对纳入人群一般情况要求高（PS评分≤1分），且术后仍需辅助化疗，严格来说是“类TNT”模式。
TNT或是高危型直肠癌患者的更优选择，2024 ASCO 发布的LBA3511研究首次系统性对比了长程放疗联合CAPOX的TNT与标准NCRT在高危LARC患者的疗效（II/III期，且至少具备一个高危因素：可切除的cT4a-b、cT3c-d伴有肠壁外静脉侵犯、cN2、侵及直肠筋膜或旁淋巴结增大）。研究设计和实施具有高度的严谨性和科学性，随访3年间，研究组显示出更高的DFS、MFS、OS、pCR，这是PRODIGE 23研究后又一项重磅利好研究，“增效减毒”，为高危局部晚期直肠癌提供了一种优化TNT方案，尤其是对于无法耐受手术治疗等局部晚期特殊患者根治性治疗指出了新参考思路，具有重要的临床应用价值和研究意义。然而，本项目分层设计较简易，随访时间较短，长期生存率及远期副作用等重要信息仍需持续关注。未来的研究中，有必要进一步探讨不同TNT方案（放疗剂量、分割次数、靶区勾画、药物选择、化疗周期、治疗时序等变量调整整合）在不同患者亚群中的应用，以期全面提升直肠癌的治疗效果。
近年来免疫治疗成为了LARC新辅助治疗的研究热点，多项II期临床研究[5]显示术前放化疗联合免疫在MSS型LARC中显示出较好近期疗效（较高pCR、肿瘤退缩），作为III期临床试验的UNION研究[6]表明短程SCRT巩固化疗+免疫的pCR率显著优于LCRT巩固化疗，且安全、耐受，期待更多研究证实新辅助放化免治疗的临床价值，不断丰富TNT方案。
总的来说，直肠癌管理关键仍在于个体化诊疗，依托新确证高质量临床研究，分层精准甄别，严格把控指征，权衡增效减毒，选好最适方案，以求最大获益。
魏启春教授—浙江大学医学院附属第二医院
陈博士聚焦局部晚期直肠癌患者新辅助治疗困境，引入当下新辅助治疗领域研究热点TNT，深入解读2024 ASCO重磅研究（LBA3511）设计思路及关键结果，同时对比分析了FOWARC，RAPIDO及PRODIGE 23等直肠癌新辅助治疗重要研究，提出直肠癌管理分层、精准的个体化决策临床思路。
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1. van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EM, Putter H, Wiggers T, Rutten HJ, Påhlman L, Glimelius B, van de Velde CJ; Dutch Colorectal Cancer Group. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):575-82.
2. Deng Y, Chi P, Lan P, Wang L, Chen W, Cui L, Chen D, Cao J, Wei H, Peng X, Huang Z, Cai G, Zhao R, Huang Z, Xu L, Zhou H, Wei Y, Zhang H, Zheng J, Huang Y, Zhou Z, Cai Y, Kang L, Huang M, Wu X, Peng J, Ren D, Wang J. Neoadjuvant Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil Plus Radiation for Locally Advanced Rectal Cancer: Final Results of the Chinese FOWARC Trial. J Clin Oncol. 2019 Dec 1;37(34):3223-3233.
3. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EM, Roodvoets AGH, Nagtegaal ID, Beets-Tan RGH, Blomqvist LK, Fokstuen T, Ten Tije AJ, Capdevila J, Hendriks MP, Edhemovic I, Cervantes A, Nilsson PJ, Glimelius B, van de Velde CJH, Hospers GAP; RAPIDO collaborative investigators. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42.
4. Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, Rio E, François É, Mesgouez-Nebout N, Vendrely V, Artignan X, Bouché O, Gargot D, Boige V, Bonichon-Lamichhane N, Louvet C, Morand C, de la Fouchardière C, Lamfichekh N, Juzyna B, Jouffroy-Zeller C, Rullier E, Marchal F, Gourgou S, Castan F, Borg C; Unicancer Gastrointestinal Group and Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive (PRODIGE) Group. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):702-715.
5. Wang YQ, Shen LJ, Wan JF, Zhang H, Wang Y, Wu X, Wang JW, Wang RJ, Sun YQ, Tong T, Huang D, Wang L, Sheng WQ, Zhang X, Cai GX, Xu Y, Cai SJ, Zhang Z, Xia F. [Short-course radiotherapy combined with CAPOX and PD-1 inhibitor for the total neoadjuvant therapy of locally advanced rectal cancer: the preliminary single-center findings of a prospective, multicentre, randomized phase II trial (TORCH)]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2023 May 25;26(5):448-458.
6. Zhang T, et al. Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab plus chemotherapy versus long-course chemoradiotherapy followed by chemotherapy in locally advanced rectal cancer: A randomized phase III trial (UNION). 2023 ESMO Abstract LBA25.
苏公网安备 32059002004080号
