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【2024EHA抢先看】新型BTK降解剂NX-5948在R/R CLL和其他B细胞恶性肿瘤中的可行性和安全性

05月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。来自英国曼彻斯特克里斯蒂医院的Kim Linton等汇报了“新型BTK降解剂NX-5948在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）和其他B细胞恶性肿瘤中的首次人体1a/b期研究结果”（摘要号：S155）。【肿瘤资讯】特将摘要内容编译如下，以供学习。

Abstract S155：选择性布氏酪氨酸激酶（BTK）降解剂NX-5948在复发/难治性CLL和其他B细胞恶性肿瘤患者中的首次人体1a/b期研究的最新结果

标题：LATEST RESULTS FROM AN ONGOING FIRST-IN-HUMAN PHASE 1A/B STUDY OF NX-5948, A SELECTIVE BRUTON’S TYROSINE KINASE (BTK) DEGRADER, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CLL AND OTHER B-CELL MALIGNANCIES

发言人：英国曼彻斯特克里斯蒂医院 Kim Linton

研究背景

BTK抑制剂（BTKi）耐药性突变的存在以及最近报道的BTK非激酶依赖性支架功能，突显了在治疗B细胞恶性肿瘤方面需要开发除BTKi以外的疗法的迫切需求。NX-5948是一种新型口服小分子药物，其能通过cereblon E3泛素连接酶复合物在B细胞中诱导野生型和突变型BTK的特异性降解。此外，小鼠中枢神经系统淋巴瘤模型显示，NX-5948能穿过血脑屏障而发挥临床前疗效。

研究目的

本研究报告了NX-5948在R/R CLL和非霍奇金淋巴瘤（NHL）（包括中枢神经系统受累者）患者中进行的1a期试验的最新安全性和有效性结果。

研究方法

NX-5948-301是一项1期首次人体剂量递增试验，评估NX-5948在R/R CLL和NHL患者中的安全性、耐受性和临床活性。主要入组标准包括：既往接受过≥2线治疗；可测量或其他可评估疾病的特定适应症反应标准；ECOG PS 0-1。主要研究终点：评估NX-5948的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）和推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。次要终点：描述NX-5948的PK/PD特征并评估其初步疗效。

研究结果

截至2024年1月16日，46例患者（16例CLL，30 例NHL，其中6例累及中枢神经系统）以6种每日口服剂量水平入组：50mg（7例）、100mg（8例）、200mg（9例）、300mg（12例）、450mg（6例）、600mg（4例）。患者中位年龄为64岁（42~88岁），67.4%为男性；中位既往治疗线数为：4（2~14），其中包括CLL：BCL-2抑制剂+共价/非共价BTKi（14/16），PI3K抑制剂（5/16）；NHL：共价/非共价BTKi（19/30），双特异性抗体（6/30），CAR-T细胞治疗（9/30）。在CLL患者中，相当一部分患者存在基线突变：BTK（5/12例）、TP53（5/12例）、PLCg2（2/12例）。

在所有患者（46例）中，中位随访时间为3.4个月（0.2~20.1个月）。所有剂量水平的NX-5948耐受性均良好，没有出现治疗相关的严重不良事件（SAE），也没有因治疗出现的不良事件（TEAE）而停药。最常见的TEAE为：紫癜/血栓形成（39.1%，无≥3级）、血小板减少（37.0%，10.9%≥3级）、中性粒细胞减少（26.1%，19.6%≥3级）。无房颤/房扑报告。

在450mg（DLBCL）补充队列中观察到一次剂量限制性毒性（DLT）（因皮疹导致非协议规定的剂量暂停；重新挑战后未复发）。NX-5948 PK支持每日一次给药。无论 BTK的绝对起始剂量水平、肿瘤类型或剂量如何，在所有患者中都观察到了快速、稳定和持续的BTK降解。在CLL中，在10例可评估患者中，有7例在50~200 mg剂量水平下观察到PR（ORR 70%；图1）。在NHL中，在接受50~600 mg NX-5948治疗的24例可评估患者中，有8例患者获得缓解。所有4例接受450 mg剂量治疗的患者均获得缓解：3例CR（MCL、MZL、原发性中枢神经系统淋巴瘤）；1例PR（继发性中枢神经系统淋巴瘤）。
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图1.

研究结论

这项正在进行的NX-5948首次人体研究的初步结果表明，NX-5948对不同B细胞恶性肿瘤都具有可耐受的安全性。在接受过大量预治疗的CLL和NHL患者中观察到深度的临床缓解，其中一些患者具有BTKi耐药突变、高风险分子特征和CNS受累。本研究数据表明，NX-5948可在CLL治疗中具有潜在的临床应用价值，支持其在NHL（包括BTKi未涉及到的亚型）中继续研究。

参考文献

EHA Library. Linton K. 06/13/2024; 422259; S155

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda