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【2024EHA抢先看】张明智教授深入解读Epcoritamab联合POLA-R-CHP作为DLBCL一线治疗的可行性和安全性

05月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有近3000项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到郑州大学第一附属医院张明智教授 ，就弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）领域创新药物联合治疗方案的重要进展进行了筛选与点评，内容如下。

张明智

教授，博士生导师

中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组组长
国家淋巴瘤质控专委会副主委
中国肿瘤临床学会抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委
中国教育协会淋巴疾病委员会副主委
中国医院管理学会精准医学血液病专业委员会副主委
河南省临床肿瘤学会副会长兼秘书长
河南省淋巴瘤诊疗中心主任

摘要号S239：皮下注射Epcoritamab联合维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（POLA-R-CHP）作为DLBCL一线治疗的初步研究数据（EPCORE NHL-5研究）

原标题：FIRST DATA FROM SUBCUTANEOUS EPCORITAMAB+POLATUZUMAB VEDOTIN, RITUXIMAB, CYCLOPHOSPHAMIDE, DOXORUBICIN, AND PREDNISONE (POLA-R-CHP) FOR FIRST-LINE DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL): EPCORE NHL-5

发言人：以色列耶路撒冷哈大沙医疗中心 David Lavie

研究背景

与环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）相比，POLA-R-CHP作为DLBCL一线治疗可进一步提高缓解率和无进展生存期（PFS）。然而，DLBCL一线治疗领域仍存在未满足的临床需求。Epcoritamab（epcor）是一种皮下给药的CD3×CD20双特异性抗体，epcor + R-CHOP作为DLBCL的一线治疗已显示出有效性和安全性，且epcor单药治疗已在美国、欧洲、日本和其他地区获批用于治疗经过≥2线系统治疗的复发/难治性（R/R）DLBCL。将epcor与具有不同作用机制（MOA）的抗肿瘤药物联合使用，可能会为患者提供更大的临床获益。本研究报告了在新诊断DLBCL患者中，epcor联合POLA-R-CHP治疗的安全性和抗肿瘤活性，这些数据来自于1b/2期EPCORE NHL-5研究（NCT05283720）。

研究目的

评估epcor + POLA-R-CHP在新诊断DLBCL患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

研究方法

EPCORE NHL-5研究是一项正在进行的多臂、开放标签、全球性研究。在第3臂中，纳入的是新诊断CD20+ DLBCL患者[DLBCL-NOS、伴有MYC和BCL-2和/或BCL-6易位（双/三打击）的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）或3B级滤泡性淋巴瘤（FL）]，ECOG PS 0~2，IPI评分2~5。所有患者均以21天为一个周期（C），接受epcor + POLA-R-CHP治疗至C6，然后接受2个周期的epcor单药治疗。在C1期采用剂量递增给予epcor，随后在C2~4期采用全剂量（48mg）QW，C5~8 期采用Q3W。额外的缓解细胞因子释放综合征（CRS）的药物包括泼尼松（n=17）或地塞米松（n=20）。C1~6期间，在给予多柔比星、环磷酰胺和维泊妥珠单抗之后1~2天注射G-CSF或聚乙二醇化G-CSF。允许使用中枢神经系统预防药物。主要研究终点包括剂量限制性毒性（DLT）、研究者评估的缓解[总缓解率（ORR）/完全缓解（CR）]、至缓解时间（TTR）和安全性。

研究结果

截至2023年11月28日，37例患者接受了epcor + POLA-R-CHP治疗：51%为女性；中位年龄为64岁；DLBCL，n=34；HGBL，n=1；FL 3B级，n=1。未观察到DLT。

在27例达到缓解的患者中，ORR为100%，89%的患者达到CR（24例；表1）。中位随访时间为5.8个月。中位TTR和至达到CR的时间分别为2.7个月和2.8个月。

2例（5%）患者因不良事件（AE）停用了epcor；3例（8%）患者因AE停用了POLA-R-CHP。最常见的3~4级AE为中性粒细胞减少（65%）、贫血（14%）和白细胞减少（11%）。1例患者出现了致命的治疗中出现的AE（TEAE）（脓毒性休克），但与epcor无关。CRS为低级别（1级：32% ，2级：16%），主要发生在首次全剂量用药后（C1D15）。分别有6/17例（35%；2级：3例）和 12/20 例（60%；2级：3例）接受地塞米松或泼尼松预防性治疗的患者发生了CRS事件。所有CRS均已缓解，中位缓解时间为2天（1~6天）。未观察到ICANS。1例患者出现了4级嗜血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH），该症状缓解后患者完成了治疗。

生物标志物分析显示了与Epcor的MOA一致的药效学特征，包括首次全剂量用药后可预测的细胞因子水平（IFN-gamma、IL-2、IL-6）升高。epcor的初步药代动力学特征和暴露量与其他联合治疗和单药治疗方案相当。

表1. epcor联合POLA-R-CHP一线治疗在新诊断DLBCL中的抗肿瘤活性（A）和安全性（B）

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结论

在新诊断的DLBCL患者中，epcor联合POLA-R-CHP在所有亚组中均显示出较高的ORR和CR率，且安全性可控。与POLA-R-CHP单药治疗和其他治疗方案相比，该疗法的数据更佳，因此支持进一步研究这种联合疗法。本次EHA大会上还将报告包括MRD在内的其他数据。

张明智教授点评

DLBCL一线标准治疗方案R-CHOP治疗后ORR和CR率分别为90%和68%。然而，约有30%~40% 的患者仍会出现复发或难治，在接受≥2线治疗后，总体人群中约有45%~50%的患者最终能够实现治愈。因此，提高DLBCL的治愈率仍是肿瘤学研究者努力的方向。

在今年的EHA会议上，以色列耶路撒冷哈大沙医疗中心David Lavie将报道“皮下注射Epcoritamab联合POLA-R-CHP作为DLBCL一线治疗的初步数据（EPCORE NHL-5研究）”的研究结果。从披露的摘要内容来看，截至2023年11月28日，37例患者接受了epcor + POLA-R-CHP治疗：51%为女性；中位年龄为64岁；DLBCL，n=34；HGBL，n=1；FL 3B级，n=1。在27例达到缓解的患者中，ORR为100%，89%的患者达到CR。中位随访时间为5.8个月。中位TTR和至达到CR的时间分别为2.7个月和2.8个月。未观察到DLT。最常见的3~4级AE为中性粒细胞减少（65%）、贫血（14%）和白细胞减少（11%）。仅有1例患者治疗中出现了致命的AE（TEAE）（脓毒性休克），但与epcor无关。CRS为低级别（1级：32% ，2级：16%），主要发生在首次全剂量用药后（C1D15）。未观察到ICANS（见上文表1）。

显然，epcor + POLA-R-CHP治疗方案大大提高了DLBCL的疗效，尤其提高了DLBCL的CR率，这得益于epcor和 POLA的引入。对于复发/难治性（R/R）DLBCL患者，原发或继发性耐药是主要原因，而免疫疗法的引入则改善了这种状况。

Pola是一种抗体药物偶联物（ADC），由抗CD79b抗体与一种微管抑制剂甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联而成。CD79b是B细胞受体信号通路的组成部分，存在于正常B细胞以及大多数成熟的B细胞恶性肿瘤，包括95%的DLBCL。前期研究表明，Pola单药治疗或联合抗CD20单克隆抗体治疗R/R DLBCL，ORR为13%~56%，然而，CR率较低（0%~15%），这促使了开展其与其他药物联用的研究。一项国际性、多中心、开放性、Ib/II 期临床试验研究共纳入2014年10月15日至2016年6月10日113例经组织学证实的R/R DLBCL证明：中位随访22.3个月，Pola-BR三药联合方案的CR率（40.0% vs. 17.5%；P=0.026）、中位PFS（9.5 vs. 3.7个月；HR，0.36，95%CI，0.21-0.63；P<0 .001）和中位OS（12.4 vs. 4.7个月；HR，0.42；95%CI，0.24-0.75；P=0.002）明显优于BR二药联合方案。

Epcoritamab是一种独特的双特异性抗体，它能够同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，从而诱导T细胞介导的CD20+细胞裂解。这种创新的治疗方式使得Epcoritamab在DLBCL治疗中具有显著的优势。

2023年，美国食品药品监督管理局（FDA加速批准了Epcoritamab用于治疗≥2线系统治疗后的复发或难治性非特指型DLBCL（DLBCL-NOS），包括惰性淋巴瘤引起的 DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤。该批准是基于II期EPCORE NHL-1试验的结果。这项试验纳入了148例复发或难治性CD20+大B细胞淋巴瘤的成人患者，他们既往至少接受过2种治疗，包括抗CD20治疗。近40%的患者接受了CAR-T细胞治疗。在试验中，Epcoritamab的给药方式是首先每周一次，然后每两周一次，最后每四周一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。值得注意的是，该试验没有设置对照组。在10.7个月的中位随访中，ORR为61%，CR率为38%。对于缓解者，中位随访时间为9.8个月，中位缓解持续时间为15.6个月。这些数据表明Epcoritamab在治疗R/R DLBCL患者中具有显著的疗效。

今年的EHA会议上EPCORE NHL-5的研究方案epcor + POLA-R-CHP将化疗和ADC药物和双靶点抗体联合治疗DLBCL，取得了令人满意的治疗效果。ORR为100%，与患者是否为生发中心或非生发中心DLBCL无关。而非生发中心DLBCL患者的CR率则优于生发中心DLBCL（100% vs. 78.6%），这改变了过去非生发中心DLBCL疗效不佳的研究结果。而且，研究中未观察到DLT，CRS为低级别，未观察到ICANS。最常见的3~4级AE为血细胞减少。总之，epcor + POLA-R-CHP方案是安全的，仅有1例患者治疗中出现了脓毒性休克，但与epcor无关。尤其令人关注的是EPCORE NHL-1试验中，18%曾接受过自体造血干细胞移植（HSCT），39%曾接受过嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，仍取得了61%的ORR（95% CI, 53%~69%），38%的CR率。这证明了epcor治疗B细胞淋巴瘤的疗效和地位。况且epcor皮下注射用药更加方便。

当今，化疗联合ADC药物和双靶点抗体或者CAR-T细胞治疗将成为未来DLBCL治疗的方向和趋势，这将使B细胞淋巴瘤成为高治愈性肿瘤。然而，这些联合治疗的时机和顺序则是需要更多的临床试验来确立。

参考文献

EHA Library. Lavie D. 06/13/2024; 422343; S239

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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