单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院
2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有近3000项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院阎骅教授，就多发性骨髓瘤（MM）领域BCMA CAR-T治疗话题的重要进展进行了筛选与点评，内容如下。
国际医疗部副主任
全科医学科执行主任
主攻血液肿瘤机制和临床研究，作为主要负责人搭建骨髓瘤研究平台
先后赴美国M.D.Anderson
Cancer Center、麻省总医院做访问学者
省部级课题8项（第一负责人），科技部863计划1项（副组长），在Blood, Leukemia, Hematologica等国际重要核心期刊发表20余篇SCI文章
中国老年医学学会理事会常务理事
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）执行委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组委员
中国女医师协会血液专委会委员
上海女医师协会医学科普专委会副主任委员
亚洲骨髓瘤网（AMN）委员
中国卫健委高层次人才计划评审专家
Abstract S193：含有CD28跨膜结构域的BCMA CAR-T显示出更强的抗肿瘤作用
标题：ARI0002H, AN ACADEMIC CAR-T AGAINST BCMA IN MULTIPLE
MYELOMA, PRESENTS A MORE POTENT ANTITUMORAL ACTIVITY WHEN USING A TRANSMEMBRANE CD28 DOMAIN
作者：Oriol Cardús, et al.
研究背景
尽管BCMA 嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在复发性/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）疗效显著，但接受该治疗的患者仍会复发。CAR-T细胞持久性低和 CAR-T 细胞耗竭是可能复发的原因。近期有研究阐明，CAR受体中的CD28跨膜结构域（CD28-TMD）可诱导CD28二聚化，形成CAR-CD28异源二聚体，从而提高对低丰度抗原的敏感性。我们实验室研发第二代CD8α-TMD BCMA-4-1BBz CAR-T 产品（ARI0002h；cesni-cel），将其应用于R/R MM患者取得了令人鼓舞的临床结果。
研究目的
本研究旨在开发一种新的抗BCMA CAR-T细胞，并对其进行CD28-TMD结构域修饰，以提高T细胞活化和敏感性，从而提高对表达低表达BCMA的MM 细胞的疗效。
研究方法
本研究从健康供体提取PBMC获得T细胞，使用CD3/CD28磁珠刺激并用慢病毒转染，其后第8天进行CAR表达评估，T细胞扩增8~10天后进行实验。利用CAR-T细胞处理MM 细胞系（U266、MM.1S 和 MM.1S BCMA dim 细胞系）。体外研究实验主要包括： 细胞毒性（靶细胞和效应细胞以不同比例共培养 24 小时后进行荧光检测）、细胞增殖（用CellTrace Far Red 标记T细胞，T细胞与肿瘤细胞系共培养72小时后通过流式细胞术进行分析）和细胞因子分泌。
体内异种移植研究：第-1天雄性NSG小鼠接受2Gy辐照。在第0天，将表达GFP-ffLuc的MM细胞（MM.1S）通过尾静脉接种到小鼠体内。在第14天，将小鼠随机分为两组：未转染的CAR-T细胞（UTD）治疗组或CAR-T细胞治疗组。每周拍摄生物发光图像以监测疾病进展。
研究结果
首先，对ARI0002h CAR载体进行了改造，用CD28-TMD分子替换CD8α-TMD分子，得到了ARI2h-TM28。慢病毒转导后，ARI2h-TM28 CAR在T 细胞膜上表达，转染率为65%，与原始ARI0002h CAR（75%）相似。
随后，在高表达BCMA（U266和MM.1S）和低表达BCMA (MM.1S BCMA dim)的MM 细胞系中检测CAR-T对肿瘤细胞杀伤、细胞因子分泌和CAR-T增殖。结果显示，ARI0002h和ARI2h-TM28在细胞因子分泌和增殖能力方面无显著差异，但ARI2h-TM28对BCMA低表达的MM细胞表现出略高的相对细胞毒活性（24 h时细胞毒性高5%~10%），表明其敏感性更高。
为了验证CAR-T细胞的体内活性，我们使用了NSG小鼠和MM.1S细胞的异种移植模型（图1），向小鼠注射了高剂量的肿瘤细胞和低剂量的CAR-T细胞。在第5周时，ARI2h-TM28组的平均发光率为1.04x104 p/s/cm2/sr，而ARI0002h 组为 3.1x105 p/s/cm2/sr（p=0.022），ARI2h-TM28组肿瘤控制效果更佳，且ARI2h-TM28 组具有显著的生存优势（p=0.041）。
研究结论
包含CD28-TMD的ARI0002h CAR可在体外和体内对MM肿瘤细胞系产生更强的疗效，使其能够控制更高的肿瘤负荷，且长期疾病控制优于使用CD8α-TMD的CARs.
Abstract 211：BCMA双特异性抗体ABBV-383在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效、安全性和PR2D测定
标题：EFFICACY, SAFETY, AND DETERMINATION OF RP2D OF ABBV-383, A BCMA BISPECIFIC ANTIBODY, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (RRMM)
作者：Katja Weisel, et al.
研究背景
研究显示MM最终会对当前的治疗方案产生耐药，因此需要治疗方便、安全性更高的新疗法来提高患者（pt）的依从性、可及性和疗效。ABBV-383是二代BCMAxCD3双特异性抗体，含有2个高亲和力BCMA结合域，1个低亲和力CD3结合域以减轻细胞因子释放综合征（CRS），1个沉默的Fc尾部位点以延长药物半衰期从而降低给药剂量和频率。目前，ABBV-383已在单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的人体首次I期临床试验中展现出良好的治疗潜力(Vij et al. Blood 2023;142[suppl1]:3378)。
研究目的
根据安全性和有效性分析明确ABBV-383单药治疗最佳的推荐II期剂量（Recommended Phase II Dose, RP2D）。
研究方法
NCT03933735是一项开放的、剂量递增和剂量扩展的I期临床试验，纳入既往接受过至少3种疗法的RRMM患者，包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、抗CD38抗体疗法。ABBV-383在扩展阶段的用药剂量包括60mg Q4W和40或60mg Q3W。在第1周期的60mg Q4W组中给予固定剂量ABBV-383，并改良用药前地塞米松用量，缩短CRS监测周期，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。剂量扩展阶段的主要目标是评估药物安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）并测定RP2D。疗效评估是次要目标。TEAEs 按照 CTCAE v5.0 标准进行评估，治疗效果按照 IMWG 2016 标准进行评估。
研究结果
截至2023年5月，220例患者接受了ABBV-383的治疗（中位年龄： 68[35~92]岁；中位既往接受疗法种类：5[3~23]种）。60mg Q4W组（n=21）、40mg Q3W组（n=55）和60mg Q3W组（n=61）的中位随访时间分别为4.1（0.8~5.2）个月、12.2（1.3~34.4）个月和24.2（0.6~33.4）个月。60mg Q4W组采用了改良的给药前方案，43%的患者出现CRS（38%G1, 5%G2），5%的患者出现ICANS（G2）。Q3W组有71%（40mg; 45% G1, 25% G2）和70%（60mg; 51% G1, 18% G2, 2% G3）患者出现CRS。60mg Q4W组、40mgQ3W组和60mg Q3W组在G3/4期发生嗜中性粒细胞减少，贫血和血小板减少的概率分别为14/24/10%、31/31/16%和34/13/13%；G3/4期的感染发生率分别为10/24/34%；ORR和≥VGPR分别为65/50%、64/53%和60/52%。暴露-反应（ER）分析和相关分析进一步支持了RP2D的测定结果。
研究结论
根据安全性、有效性和暴露-反应分析，60mg Q4W是ABBV-383单药治疗的最佳剂量。在不增加用药剂量的前提下延长ABBV-383用药间隔至Q4W，并缩短第1周期的CRS检测周期，将提高患者用药的便利性，减少患者治疗负担。综合以上结果，RRMM的III期试验（NCT06158841）将选用ABBV-383 60mg Q4W进行研究。
Abstract 200：双靶向BCMA和CD19的Fastcar-T (GC012F) 应用在符合移植条件的新诊断高危多发性骨髓瘤一线治疗的I期开放标签单臂研究
标题：A PHASE I OPEN-LABEL SINGLE-ARM STUDY OF DUAL TARGETING BCMA AND CD19 FASTCAR-T (GC012F) AS FIRST-LINE THERAPY FOR TRANSPLANT-ELIGIBLE NEWLY DIAGNOSED HIGH-RISK MULTIPLE MYELOMA
作者：Juan Du, et al.
研究背景
高危（HR）新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）采用标准的一线疗法往往疗效不佳，即使是符合移植条件（TE）的患者也是如此。疗效高且安全性可控的CAR-T疗法有可能解决这一困境。GC012F是一种BCMA和CD19双靶向的CAR-T疗法，采用新型FasTCAR-T平台制作CAR-T细胞，可实现次日产出细胞。GC012F在TE HR NDMM患者（NCT04935580）中的研究数据已在2023 ASH会议进行报告（摘要#174841）。在此，我们将介绍这项研究中22位患者的最新数据。
研究目的
该I期单臂研究在TE HR NDMM患者的一线治疗中进行，旨在确定 GC012F CAR-T细胞疗法的安全性和可行性。
研究方法
入组TE NDMM患者年龄在18岁至70岁之间，具有以下一个或多个特征，符合条件：R-ISS-II期或-III期；del17p、t (4;14)、t (14;16)或1q21≥4拷贝；髓外疾病（EM）；IgD或IgE亚型；LDH>正常值上限；符合mSMART3.0的任何高危定义。
22例可评估患者具有一种或多种HR特征，其中91%为R-ISS II期或III期，55%为EM，32%为1q21≥4拷贝，9%为IgD亚型。所有患者在输注前均接受了2个周期的诱导治疗。在标准的3天淋清治疗后，GC012F以1x105细胞/kg（n=1）、2x105/kg（n=4）、3x105/kg（n=17）3个剂量水平单次输注。
研究结果
截至2024年2月27日数据截止日，中位随访时间为23.2个月（范围为 11.5~33.3个月）。总体缓解率（ORR）为100%，严格完全缓解（sCR）为95.5%。通过Euroflow（灵敏度为10-6）评估，所有接受治疗的患者（100%）在所有剂量水平上都达到了最小残留病（MRD）阴性。所有可评估的患者在第1个月和第12个月均达到MRD阴性，19例患者在最后一次随访时保持MRD阴性。18个月的无进展生存率为95.45%。只有6例患者（27%）出现低度细胞因子释放综合征（CRS）（5例1级，1例2级）。没有观察到≥3级的CRS和任何级别的ICANS。所有受试者都观察到了明显的CAR-T细胞扩增；中位扩增峰值（Cmax）为62,131个拷贝/μg DNA（范围：8,754~331,159），中位Tmax 为10天（范围：9~14天）。
研究结论
与之前接受GC012F治疗的RRMM患者队列一致，这项研究的初步数据表明，GC012F能使TE HR NDMM患者获得深度和持久的应答，而且安全性非常好。所有三个剂量组都达到了MRD阴性和100% ORR。GC012F取得的令人鼓舞的初步结果，证明了CAR-T疗法治疗NDMM患者的潜力。
Abstract 206：EQUE-CEL，一种新型全人源 BCMA 靶向 CAR-T 疗法，适用于高风险新诊断多发性骨髓瘤患者
标题：Eque-cel, a novel fully human BCMA-targeting CAR-T therapy in patients with high risk newly diagnosed multiple myeloma
作者：Lijuan Chen, et al.
研究背景
Eque-cel是一种全人BCMA特异性CAR结构，已获准在中国上市，用于治疗既往接受过至少三线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。相关数据已在第 20 届 IMS 年会上报告（摘要 P-290）。在此，我们报告Eque-cel在FUMANBA-2研究（NCT05181501）中对符合移植条件的高风险新诊断MM患者的疗效和安全性数据。
研究目的
本研究旨在评估 Eque-cel 的安全性、有效性和 PK/PD。
研究方法
FUMANBA-2是一项多中心、开放标签、1期单臂研究，旨在评估Eque-cel在具有高风险特征（根据mSMART 3.0标准定义为RISS III期、双打击或三打击）的新诊断MM（NDMM）患者中的应用。患者在输注Eque-cel前接受4个周期的诱导治疗（推荐方案包括硼替佐米-来那度胺-地塞米松、硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松或硼替佐米-阿霉素-地塞米松）。第三个诱导治疗周期结束后，经评估不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的患者进行T细胞采集，用于制备Eque-cel。在使用氟达拉宾-环磷酰胺进行淋清后，患者接受单次输注Eque-cel，剂量为1.0 x 106 CAR-T细胞/Kg。主要疗效终点是观察微小残留病灶阴性（MRD-；灵敏度<10-5）患者的比例和无进展生存期(PFS)。次要终点包括总缓解率、缓解持续时间、安全性、药代动力学和药效学（可溶性BCMA水平和细胞动力学）。
研究结果
16例患者（68.8%男性；中位年龄58.5岁）接受了Eque-cel治疗。16例患者均伴有高危细胞遗传学改变，其中双重打击占62.5%(10/16)，三重打击占12.5%(2/16)。患者中25%(4/16)伴有髓外病变，37.5%(6/16)患者为R-ISS Ⅲ期。
截至2024年1月25日，16例患者（68.8%为男性；中位年龄58.5岁[范围 51-69]）接受了Eque- cel治疗，中位随访时间为 13.1 个月（范围 7.9-24.3）。全部患者都检测到了高风险细胞遗传学，包括62.5%（10/16）的双基因突变患者和12.5%（2/16）的三基因突变患者。25%（4/16）的患者患有髓外疾病。37.5%（6/16）的患者为R-ISS III期疾病，其中6.3%（1/16）的患者为双基因突变，6.3%（1/16）的患者为三基因突变。仅有1例患者在输注Eque-cel后的第92天开始接受来那度胺作为研究者决定的维持治疗，并在第96天因过敏而停药。
输注 Eque-cel 后中位随访7.46个月（2.8~18.1个月），所有患者均达到 MRD 阴性。其中，71.4%（95% CI：25.8~92.0）的患者在 6 个月内持续 MRD 阴性。观察到100%的ORR，93.8%（15/16）≥CR。未达到中位DOR和中位PFS。6个月的PFS率为93.8%（95% CI：63.23~99.10），12个月的PFS率为84.4%（95% CI：49.31~96.00）。
68.8%（11/16）的患者出现了1-2级 CRS。未观察到≥3级CRS，也未观察到ICANS或神经毒性。最常见的≥3级治疗相关AE为中性粒细胞减少（81.3%）、淋巴细胞减少（68.8%）和白细胞减少（62.5%）。25.0%（4/16）的患者发生了≥3级感染疾病，只有1例超过允许啊吧3级呼吸道感染患者被认为与Eque-cel治疗有关。1例患者死亡，研究者认为其死因主要为Covid-19感染，与Eque-cel无关。
Eque-cel扩增的中位峰值水平为79681.30拷贝/μg gDNA，中位时间为10 天（7~21天）。输注后，Eque-cel的中位持续时间为75天（29~283天）。81.25%(13/16)患者体内的可溶性BCMA在输注后1个月内被全面清除。观察到炎症细胞因子的诱导，IL-6的中位峰值水平为64.28（范围：9.12~3017.83）pg/mL，CRP为49.30（范围：3.66~117.30）mg/L，铁蛋白为553.35（范围：68.10~2349.00）ng/mL。
研究结论
Eque-cel在不符合移植条件的高危NDMM患者中取得了深度反应。与RRMM相比，高风险NDMM的CRS发生率和严重程度较低，显示出更有利的安全性。这些结果支持Eque-cel在符合移植条件的NDMM患者中具有良好的临床获益-风险特征。
排版编辑：Amiee
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