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寻根溯源丨CD20阳性T淋巴瘤？复合性淋巴瘤的诊断“陷阱”与治疗“困局”

05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

复合性淋巴瘤（CL）占所有淋巴瘤的1.0%-4.7%。大多数报道的CL是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）与非霍奇金淋巴瘤（NHL）的合并，或两种不同的B细胞NHL合并。2024年3月11日，南通大学附属医院血液内科曹鑫、钱娟教授团队在Frontiers in Oncology上发表了一例同时患有弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和外周T细胞淋巴瘤非特异型（PTCL-NOS）的CL病例，两种淋巴瘤同时发生在患者的小肠，而且PTCL-NOS异常表达了B细胞标志物CD20，非常值得关注。

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病例介绍：75岁老人突发肠梗阻，竟是两种淋巴瘤同时“出击”

患者，男，75岁。因“腹痛、呕吐2周”于2019年10月入院。患者2周前出现腹部不适，伴盗汗、纳差，体重下降。急诊行腹部CT示：上段空肠壁增厚伴近端肠管梗阻性扩张，多发肠系膜淋巴结肿大。行小肠部分切除术，术中冰冻病理提示为恶性淋巴瘤。转入血液内科。查体未触及肿大淋巴结。既往有10年高血压病、高血糖病史，银屑病史，青霉素过敏史。

血常规示轻度淋巴细胞减少，WBC 2.8×10⁹/L，HGB 109g/L。大便常规潜血（+）。生化检查乳酸脱氢酶（LDH）189U/L（0~247U/L），β2微球蛋白3.00ug/ml（1.00~3.00ug/ml）。EBV相关抗体检测示EBV早期抗原IgM（-）、EBV病毒壳抗原（VCA）IgM（-）、EBV-VCA IgM（-）、EBV-VCA IgG（+），EBNA-1 IgG（+），EBV-DNA（-）。骨髓活检未见明显异常。
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图1：两种淋巴瘤交界处（A）、PTCL-NOS（B）和DLBCL（C）三个不同部位的病理结果

肠系膜切除标本病理（图1，2）示：

1. 距切缘1cm、6.5cm及16cm处见DLBCL侵犯，按Hans分型为生发中心B细胞型（GCB）。免疫组化染色示CD20、CD79a、CD21、Mum-1、Bcl6、Bcl-2、CD10阳性，CD3、CD5、CD43、CyclinD1阴性，Ki67阳性率60%。EBER阴性。

2. 部分增厚的小肠粘膜为PTCL-NOS，紧邻DLBCL。免疫组化染色示，肿瘤细胞CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD20、PAX5阳性，CD56、TdT、EBER阴性，Ki67阳性率30%。

3.送检的30枚肠系膜淋巴结中，3枚见PTCL-NOS。免疫组化染色示CD2、CD3、CD5、CD43、CD20、Bcl-2阳性，CD10、CD79a、Mum1、Bcl-6、Cyclin D1、PAX5、OCT2阴性，CD7部分缺失，Ki67阳性率10%。
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图2：两种淋巴瘤的免疫组化染色结果

原发病灶DLBCL部分免疫球蛋白重链（IgH）基因重排阳性，PTCL-NOS部分IgH及T细胞受体（TCR）基因重排均阴性。

诊疗经过：CD20阳性“混搭”双淋巴瘤的“抗战”之路

患者入院后行PET-CT检查，示：小肠手术区肠管轻度紊乱，吻合口及其邻近肠壁轻度增厚，并见FDG摄取明显异常增高，考虑残留淋巴瘤病变浸润可能；左下腹多段小肠及盆腔肠系膜淋巴结FDG摄取增高，考虑淋巴瘤累及（图3A）。

结合临床表现及实验室检查，诊断为复合性DLBCL和PTCL-NOS，ECOG评分2分。予以R-CHOP（利妥昔单抗，环磷酰胺，表柔比星，长春新碱，泼尼松）方案化疗3个周期，疗效评价为部分缓解（PR）（图3B）。

尝试加用西达本胺，但因胃肠道反应及乏力难以耐受而中止。第4周期予以单药利妥昔单抗治疗。后继续完成R-CHOP 3个周期，末次化疗时间2020年3月。2020年8月PET-CT示疾病代谢缓解，Duveil评分3分（图3C）。此后门诊随访未诉不适。
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图3：PET-CT检查结果，箭头显示腹部肿块消失的病变部位

但遗憾的是，在治疗结束10个月后，即2021年1月，患者再次出现肠梗阻症状，CT确认小肠内病灶复发。患者拒绝再次手术及内镜检查。予以R-CHOPE（依托泊苷）挽救性治疗，肠梗阻症状缓解，但胸腔积液增多。更换R-GDP（利妥昔单抗，吉西他滨，顺铂，泼尼松）方案治疗效果欠佳。2021年5月患者于当地医院病逝，生存期18个月。

寻根溯源：多维度“解密”复合性淋巴瘤

（一）发病机制：复合性淋巴瘤发病的“元凶”探秘——病毒？基因？

B细胞和T细胞肿瘤同时发生于同一组织的机制尚不明确。一种常见的假说是病毒学机制。EBV感染可能引起B细胞和T细胞成分的同时或顺序转化，导致两种淋巴瘤的发生。此类病例中，患者的T细胞和B细胞肿瘤成分往往都为EBER阳性。但本例患者虽血清EBV相关IgG阳性，提示既往感染，但病理组织EBER阴性。因此病毒学理论并不能完全解释本例及其他无病毒学依据的复合性淋巴瘤病例。

另一种在基因组测序时代下提出的假说是淋巴细胞祖细胞获得性癌基因突变学说。研究者在一例T细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的复合性淋巴瘤中，发现两种肿瘤成分均有CCND1/IgH融合基因阳性和Cyclin D1过表达。因此，作者认为可能是在淋巴细胞祖细胞中发生了特异的遗传学改变，并在其他基因组改变的推动下进化为异质性亚克隆，导致T、B细胞肿瘤共同发生。但目前本病例尚缺乏对两种肿瘤成分进行高通量测序的结果。

（二）CD20阳性PTCL-NOS：PTCL也“穿上”CD20的“马甲”——特异表型背后的机制猜想

另一个值得关注的特点是本病例中PTCL-NOS异常表达B细胞标志物CD20。文献报道PTCL表达CD20的发生率约5%~8%。对其发病机制也有几种假设：
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在本例和文献报道的另一例中，PTCL-NOS中CD20的表达强度均弱于DLBCL。因此治疗组推测两个肿瘤成分可能具有不同的细胞起源，但确切机制有待进一步研究证实。

（三）诊断与鉴别诊断：复合性淋巴瘤的诊断“陷阱”——切忌“一叶障目”！

由于不同组织学类型淋巴瘤同时发生，复合性淋巴瘤的诊断具有复杂性，容易漏诊和误诊。为了做出正确诊断，临床医生需要与病理医生密切合作，尽量获取足够的活检组织，避免再行淋巴结穿刺活检。同时要避免只诊断出其中一种主要类型而忽略了其他成分。本病例需要与以下疾病相鉴别：
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（四）治疗与预后：针对双淋巴瘤“合纵连横”，标准方案之外还需新的“杀手锏”

复合性淋巴瘤的预后较单一组织学类型淋巴瘤差。治疗方案的选择主要取决于侵袭性更强的淋巴瘤类型。本例同时存在DLBCL和PTCL-NOS，因此给予了利妥昔单抗联合CHOP方案化疗。利妥昔单抗已在CD20阳性B细胞NHL的治疗中获得广泛应用，但对CD20阳性T细胞淋巴瘤的疗效尚不明确。

有研究者认为，利妥昔单抗的疗效可能与T细胞CD20表达的强度相关，表达丰富者能从利妥昔单抗治疗中获益。目前的文献资料显示，5例采用R-CHOP方案治疗的患者中，4例达到完全缓解（CR），1例部分缓解（PR），中位随访时间11个月。但随访时间延长，如本例患者在治疗结束10个月后出现复发。遗憾的是，患者拒绝再次活检，复发时的淋巴瘤类型不明确。后续挽救性治疗疗效欠佳，患者最终死于疾病进展。

考一考你

一名57岁男性患者，就诊时主要表现为进行性肌无力、腱反射减弱和自主神经症状，经相关检查后确诊为外周T细胞淋巴瘤合并兰伯特-伊顿肌无力综合征。该患者最可能的肌无力发病机制是:

A. 肿瘤细胞异位表达神经抗原引起的副肿瘤性自身免疫
B. 肿瘤破坏了神经-肌肉接头处的结构导致乙酰胆碱释放障碍
C. 肿瘤治疗引起的抗独特型抗体网络紊乱或调节性T细胞功能低下
D. 淋巴瘤浸润肌肉组织直接引起的进行性肌无力

上期《寻根溯源丨13年腹主动脉瘤，5个月恶变淋巴瘤：慢性炎症埋下的“定时炸弹”》的答案为C

参考文献

Gu J,Qian J,Cao X.Composite diffuse large B-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma:a case report with two-year follow-up and literature review.Front Oncol.2024；14:1272209.Published 2024 Mar 11.doi:10.3389/fonc.2024.1272209

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda