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寻根溯源丨双重血液肿瘤在86岁老人体内的“罕见邂逅”

05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）和原发性血小板增多症（ET）同时存在是极其罕见的情况,多数情况下，ET先于MM诊断数年，而两种疾病同时诊断更是少见。Frontiers in Oncology分享了一例86岁女性患者同时被诊断MM和ET的病例，重点关注MM的治疗对ET的影响，以及合并ET对MM治疗方案选择的影响。希望通过本文，加深大家对同时性双血液肿瘤（SDHM）的认识。

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病例介绍：不明原因的血小板增多——86岁MM患者的求医之路

患者，86岁，女性。主因意识模糊、高钙血症、急性肾损伤于2016年5月入院。既往史包括高血压、高脂血症、骨质疏松。查体时患者意识不清，左侧肋骨触痛。

入院后检查：血常规示贫血（HGB 82g/L），大细胞性（MCV 134fL），红细胞呈堆积现象，白细胞及血小板（PLT）计数正常。生化示高蛋白血症（TP 99g/L），白蛋白下降（ALB 26g/L），高钙血症（Ca 3.15mmol/L）,肌酐清除率下降（CCr 17ml/min）。免疫固定电泳示IgG-λ型M蛋白41.8g/L，血清游离轻链λ显著增高（9050mg/L）。骨骼X线平片示骨质疏松，T12椎体压缩性骨折。骨髓象：浆细胞比例高达90%，偶见双核及异型浆细胞。免疫组化：CD138阳性。染色体核型分析及FISH未见高危异常。
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图1：外周血（图A）和骨髓象（图B）及免疫组化（图C）

综合上述检查结果，诊断明确：IgG-λ型多发性骨髓瘤（RISS分期II期，标危）。值得注意的是，诊断MM时患者血小板计数正常，因此当时并未做ET相关检查。

诊疗经过：两难之间，个体化治疗方案的制定与实施

2016年6月，患者开始接受MPV（马法兰+泼尼松+硼替佐米）方案治疗MM，同时予达比珠单抗及唑来膦酸治疗贫血及骨病。MPV方案治疗4个疗程后，患者血红蛋白恢复正常，M蛋白转阴，达到严格意义的完全缓解。

然而，随着MM的缓解，患者PLT逐渐升高，并于2016年10月升至1518×10⁹/L，同时外周血涂片可见巨大血小板。平均血小板体积（MPV）亦升高至11.4fL。这一现象提示，患者的血小板增多可能与浆细胞分泌IL-6有关。

基于上述异常的血小板增多，首先排除了感染、缺铁等继发性血小板增增多的原因。考虑到PLT异常增高，不符合继发性血小板增多的特点，治疗组开始全面筛查骨髓增殖性肿瘤（MPN）。JAK2基因突变阴性，而CALR基因9号外显子突变阳性。最终明确诊断：CALR阳性ET合并MM。根据IPSET-Thrombosis积分系统，该患者为ET高危组。

至此，诊断明确为MM合并ET。结合发病时间特点，判断为SDHM。MM诊断时PLT正常，可能是因为MM浸润骨髓，抑制了巨核细胞增生所致。随着抗MM治疗的进行，ET的表现逐渐显现。

在制定诊疗计划时，治疗组面临几个问题：如何权衡两种疾病的治疗紧迫性？如何预防和处理治疗相关并发症？抗MM治疗是否会影响ET的病程？反之，合并ET是否会降低抗MM治疗的疗效？

经过MDT讨论，给出的的诊疗策略是：

首先积极治疗MM。予患者口服阿司匹林抗血小板聚集，并密切随访血常规。当PLT>450×10⁹/L时，加用羟基脲控制血小板。
定期复查血清蛋白电泳和免疫固定电泳，及时发现MM复发。
骨髓抑制表现时，需警惕羟基脲过量及MM进展的可能。
MM治疗过程中，密切随访神经系统症状、心血管事件等ET相关并发症。

患者先后接受了4个疗程的MPV方案、Ld（来那度胺+地塞米松）、DVd（达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松）、PCd（泊马度胺+环磷酰胺+地塞米松）等抗MM治疗，均达完全缓解（CR）。MM缓解期，如果PLT升高，予以羟基脲治疗；MM复发时，暂停羟基脲，调整抗MM方案。值得一提的是，在DVd及PCd治疗期间，PLT未见异常升高，可能与骨髓抑制及抗MM药物的抗PLT作用有关。整个治疗过程中，MM及ET的病程未见明显相互影响，也未发生严重ET相关心脑血管事件。

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图2：在疾病治疗过程中，患者游离轻链（FLC）和血小板计数和血红蛋白的动态变化

尽管年事已高，而且同时患有MM及ET两种血液肿瘤，但在诊断后的4年时间里整体状况良好，生活质量得到保证。直到2020年6月，MM进展为浆细胞白血病，患者最终离世。

寻根溯源：SDHM的发病机制与诊疗挑战

SDHM的发病机制尚不清楚，可能与以下几个因素有关：

肿瘤干细胞在分化过程中的缺陷，导致同时向髓系（ET）及淋巴系（MM）分化。
两种肿瘤起源于不同的恶性克隆。
一种肿瘤的治疗诱发了第二种肿瘤，尽管对于同时性肿瘤而言，这种可能性较低。
浆细胞分泌的IL-6通过刺激TPO而引起继发性血小板增多。
两种肿瘤发生无关，完全是巧合。

患者在诊断MM的4年之前曾有过心肌梗死病史，但综合分析高血压、高脂血症等危险因素及发病时间，其既往心血管事件不太可能与ET相关。考虑到MM进展缓慢（从症状出现到诊断中位时间为163天），在明确诊断前可能已经存在一段时间。因MM侵犯骨髓的抑制作用，ET可能被掩盖。随着抗MM治疗，骨髓功能的恢复，ET逐渐显现。

对于SDHM患者的诊疗决策，需要考虑以下几个方面：
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遗憾的是，目前缺乏SDHM诊疗的循证医学证据和指南共识。个体化治疗方案的制定，往往需要多学科团队的通力合作。MM的治疗本身并不影响ET的病程，但是一些药物如泊马度胺+环磷酰胺+地塞米松方案可能对ET有一定的治疗作用。反之，ET合并对MM治疗的疗效也没有明显的影响。

对于SDHM患者，需要密切随访两种肿瘤的治疗反应，警惕一些非典型的病情变化。外周血细胞减少时，需鉴别是ET的治疗相关骨髓抑制，还是MM复发所致。

小结：对SDHM诊疗的一点感悟

MM和ET同时发生比较罕见。MM可能会掩盖ET的表现。随着抗MM治疗的深入，骨髓功能恢复后ET可能会逐渐显现。抗MM治疗本身并不影响ET的病程。而合并ET似乎也不会降低MM的治疗反应。即使是高龄患者，只要精心调理，合理制定个体化治疗方案，仍然可以从多线抗MM治疗中获益，保证生活质量。然而，对于SDHM的诊断和治疗，目前尚无循证医学证据可供参考，大多需要依据患者个体情况制定个体化治疗方案。

考一考你

一名70余岁男性患者，因腹痛、盗汗、体重下降就诊。13年前诊断腹主动脉瘤。5个月前因腹主动脉瘤血栓形成行人工血管置换术。术后病理追溯见动脉瘤内纤维蛋白相关弥漫大B细胞淋巴瘤（FA-DLBCL）表现。目前查体见腹部包块，病理活检示弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。该患者最可能的诊断是：

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图1：超声内镜下活检肿块，病理诊断为DLBCL

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图2：追溯5个月前的动脉瘤血栓病理标本，发现FA-DLBCL

该患者最可能的诊断是：

A. 原发DLBCL
B. 继发DLBCL
C. FA-DLBCL
D. 慢性炎症相关DLBCL（DLBCL-CI）
E. 腹主动脉瘤并发淋巴结转移

上期《寻根溯源丨多发性骨髓瘤继发性B细胞急性淋巴细胞白血病一例》的答案为A

参考文献

Krishnan N, Price R, Kotchetkov R. Case Report: Effects of multiple myeloma therapy on essential thrombocythemia and vice versa: a case of synchronous dual hematological malignancy. Front Oncol. 2023;13:1213942. Published 2023 Jun 8. doi:10.3389/fonc.2023.1213942

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda