研究背景
高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是上皮性卵巢癌（EOC）最常见的组织学亚型，占所有EOC患者的近75%。HGSOC 的5年总生存（OS）率约为40%，是致死率最高的组织学亚型。根据国际妇产科联盟（FIGO）标准，临床中约80%的HGSOC患者被诊断为晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）。尽管患者初治化疗的缓解率为85%，但晚期患者的5年OS率低于30%，这主要是由于化疗耐药所致。相比之下，早期患者（Ⅰ期、Ⅱ期）的5年OS率超过70%。即使考虑到年龄、减瘤手术结局和FIGO分期等临床特征，化疗反应性、复发率和OS率也存在差异。
在HGSOC中，通过微阵列基因表达谱分析确定了4种特定分子亚型，并进一步被描述为间充质性（mesenchymal）、免疫反应性（immunoreactive）、增殖性（proliferative subtype）和分化性（differentiated subtype）。中位OS＜30个月时，间充质性患者的预后最差，而中位OS＞45个月时，免疫反应性患者的预后最好。回顾性研究显示，这些亚型的治疗反应各不相同。例如，增殖性似乎对卡铂的反应最佳，而间充质性对基于紫杉烷的化疗特别敏感
此外，增殖性和间充质性患者似乎经贝伐珠单抗治疗获益最大。因此，这些分子亚型不仅可以作为潜在的预后指标，还有助于临床个性化治疗。然而，基因表达分析的高成本、难以保证的样品质量和时间密集性特征限制了常规临床应用。
为了克服这一局限性，Murakami等人（2016）提出了HGSOC亚型的组织病理学方法。他们基于最初的分子分类引入了四种组织学亚型的分类系统，并观察到这些亚型之间的OS存在显着差异，并对应分为间充质性（mesenchymal，OS率最低）、免疫反应性[immunoreactive，OS、无进展生存期（PFS）最长]、固体和增殖性（solid and proliferative，对应基于基因表达的增殖性）以及乳头状腺体性（papilloglandular，对应基于基因表达的分化性）。然而，这些亚型的可重复性被认为是次优的，6名观察者之间的平均一致性率为74%，平均Cohen's κ系数为0.64。
此后，Miyagawa 等人（2023 年）观察到类似的低一致性率。因此，他们进一步界定了间充质性、固体和增殖性以及乳头状腺体性的标准。此外，鉴于观察到的WSI细胞的细节挑战，他们调整了免疫反应性的定义，要求至少25%的基质区域被淋巴细胞浸润。这些经过改进和调整的标准将Fleiss的κ系数提高到0.549，但未评估基于这些标准的亚型之间的生存差异。
本研究的目的是评估HGSOC组织学亚型在 HGSOC 患者队列中的临床效用。为了实现这一目标，我们探索了观察者间的可靠性以确定可重复性，并分析了Murakami等人（2016）和Miyagawa等人（2023）定义的HGSOC组织病理学亚型之间生存预后的差异。本研究的结果可能有助于通过改善HGSOC的预后预测，并为未来研究亚型间的治疗反应差异奠定基础，从而为HGSOC提供更加个性化的治疗方法。
研究方法
这项单中心、回顾性队列研究纳入了2011年-2020年间在荷兰阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam University Medical Center，UMC）接受手术治疗的 HGSOC 患者，并由两名妇科病理学家（MV和MS）对这些患者的苏木精&伊红染色（H&E）切片进行独立审查，以确认HGSOC的诊断。所有病例均由两名妇科病理学家（MV和MS）独立分类。研究使用单因素方差分析检验或Kruskal-Wallis H检验评估连续变量的差异；使用卡方（χ2）检验或Fisher精确检验比较分类变量；使用Cohen’s κ系数评估组织病理学亚型的观察者间可重复性；OS和PFS均使用Kaplan-Meier法计算，并以中位数表示；log-rank检验用于评估单变量生存结局的差异。在单变量生存分析中，考虑亚型、年龄（低于或大于中位年龄）、FIGO分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）以及手术结果（是否存在肉眼可见的肿瘤残留）进行多变量Cox回归分析。p值＜0.05为具有统计学意义。
研究结果
本研究共纳入了208名HGSOC患者，中位年龄为66岁（范围：35-85岁）。绝大多数患者（93.3%）被诊断为FIGO Ⅲ期或Ⅳ期，几乎所有患者（97.6%）都接受了减瘤手术。其中，27.1%的患者接受了初次手术，72.9%的患者接受了间隔减瘤手术。这些患者中，60.6%实现了完全切除（无肉眼可见肿瘤残留），31%达到满意减瘤（肉眼肿瘤残留<1cm），8.4%达到不完全减瘤（肉眼肿瘤残留≥1cm）。患者接受的平均化疗周期数为6，中位PFS为17.8个月，中位OS为41.5个月。（表1）
表1 研究队列的临床病理特征
组织学亚型
根据Murakami等人的标准进行分类
首先，所有病例均由两位妇科病理学家使用Murakami等人的方法独立分类，并整合了Miyagawa等人针对非免疫反应性的精细标准（图1和图2）。在对不一致病例进行联合评估后，122例（58.7%）患者被归类为间充质性，10例（4.8%）被归类为免疫反应性，26例（12.5%）被归类为固体和增殖性，50例（24%）被归类为乳头状腺体性。
图1 Murakami等人的分类标准，并纳入Miyagawa等人对免疫反应性的定义
图2 四种亚型的组织病理学
两位病理学家同意62.5%的病例分类，反映了相当程度的一致性（κ=0.34，95% CI 0.23-0.44，p< 0.001）。对于病理学家确定的亚型，免疫反应性和乳头状腺体性的分类差异最大（表2）。在144例（69.2%）患者中，病理学家对间充质性与非间充质性分类意见一致，其中96例被归类为间充质性，48例被归类为非间充质性。相反，64例意见不一致（30.8%）。这反映了在区分间充质性和非间充质性肿瘤方面存在一定的一致性（κ = 0.35，95% CI 0.22-0.48，p<0.001）。
表2 根据Murakami等人的标准，病理学家1和2进行亚型分类的对比
根据Miyagawa等人的标准进行分类
根据 Murakami 等人的标准，对共同分类为免疫反应性（n=10）、固体和增殖性（n=26） 和乳头状腺体性（n=50）的病例进行独立重新评估，然后在不一致的情况下进行联合评估。这导致根据Miyagawa等人的标准将6例固体和增殖性患者和7例乳头状腺体性患者重新分类为免疫反应性（表3）。其余73例，包括所有10例免疫反应性病例，维持其初始分类。因此，根据Miyagawa等人的分类，间充质性122例（58.7%），免疫反应性23例（11%），固体和增殖性20例（9.6%），乳头状腺体性43例（20.7%）。
表3 根据Murakami等人和Miyagawa等人的标准评估
病理学家们对最初被共同确定为免疫反应性的所有10例患者及从固体和增殖性（n=6） 或乳头状腺体性（n=7） 重新分类为免疫反应性患者的分类一致。在维持其原始分类的20例固体和增殖性患者和43例乳头状腺体性患者中，有5例（7.9%）的免疫反应状态存在分歧。
HGSOC组织学亚型的临床特征
根据Murakami等人的标准，固体和增殖性患者的中位年龄（61.5 岁）低于间充质性患者（66 岁，p=0.049）和乳头状腺体性患者（69.5 岁，p=0.020）。相比之下，Miyagawa等人定义的亚型未观察到中位年龄方面的差异。两种分类方法的亚型在FIGO分期、手术类型、减瘤手术结局、化疗周期中位数方面没有差异。
PFS
根据 Murakami 等人的标准，免疫反应性的中位5年PFS为22.2个月，其次是乳头状腺体性和间充质性（17.8 个月），以及固体和增殖性（17.6 个月）（图3a）。这些亚型间的5年PFS无明显差异（p=0.551）。当应用Miyagawa等人的标准时，各亚型间亦未观察到5年PFS的差异（p=0.675，图3b）。
单因素Cox回归分析显示，FIGO Ⅲ期和Ⅳ期（HR 8.82，95%CI 2.81-27.75，p<0.001）和术后肿瘤残留（HR 2.39，95%CI 1.75-3.25，p<0.001）与5年PFS率降低显著相关。然而，无论采用何种分类方法，各亚型对PFS均无影响。在随后的多变量Cox回归分析中，这些结果保持一致。
OS
根据Murakami等人提出的标准，免疫反应性患者的中位OS为53.8个月，而间充质性为43.8个月，固体和增殖性为38.9个月，乳头状腺体性为32.3个月（图3c）。这些亚型的5年OS率无显著差异（p=0.182）。根据Miyagawa等人的标准，这四种亚型之间的5年OS亦无显著差异（p=0.612，图3d）。
单因素Cox回归分析显示，FIGO Ⅲ期和Ⅳ期（HR 3.23，95%CI 1.19-8.73，p=0.021）和手术后肿瘤残留（HR 2.63，95%CI 1.86-3.72，p<0.001）与OS率降低显著相关。相反，无论何种分类方法，肿瘤亚型均未表现出与OS的关联。在多变量Cox回归分析中，仅发现术后肉眼可见的肿瘤残留与OS缩短相关。
图3 基于Murakami等人和Miyagawa等人标准的各亚型的OS和PFS曲线
研究结论
本研究中，Murakami等人和Miyagawa等人定义的HGSOC组织病理学亚型仅显示出公平的可重复性。在208例HGSOC患者中，未观察到亚型之间的OS和PFS的差异。正因如此，将这些亚型在临床实践中实施仍然为时过早，有必要进行进一步的研究，以建立更直接的标准，并探索其与生存结果的相关性。
Hein S. Zelisse, Robin A. Hwan, Marc J. van de Vijver, et al. Evaluation of the prognostic potential of histopathological subtyping in high‑grade serous ovarian carcinoma. Virchows Arch. 2024 Apr 16. doi: 10.1007/s00428-024-03807-7.
声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批号：CN-135484
排版编辑：肿瘤资讯-Rex
苏公网安备 32059002004080号
