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ADC的研发有多难?Genentech首席肿瘤学专家公开失败结果

05月17日
编译:肿瘤资讯
来源:Nature Communications

在肿瘤治疗领域,抗体药物偶联物(ADCs)的研发是一条充满挑战的道路。HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性癌症,对患者的生存构成严重威胁。尽管已有多种HER2靶向治疗药物获得批准,但晚期疾病仍然难以治愈。DHES0815A作为一种新型的靶向HER2 ADC,在临床前研究中展现出了对HER2阳性及HER2低表达癌症的疗效。然而,其在临床试验中的安全性问题导致了试验的提前终止。Genentech肿瘤学研发团队近期公开了他们关于DHES0815A ADC的研究成果,其中包括了在I期临床试验中遇到的失败,为整个行业提供了宝贵的经验教训。

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研究背景

在乳腺癌的治疗中,HER2阳性患者一直面临着严峻的挑战。HER2的过表达与疾病的复发和患者生存率降低密切相关。自从首个HER2靶向药物曲妥珠单抗(Trastuzumab)问世以来,HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展。然而,随着治疗的深入,患者对现有治疗方案的耐药性问题逐渐凸显,迫切需要开发新的治疗手段。

在这样的背景下,DHES0815A的出现被视为HER2阳性乳腺癌治疗的新希望。DHES0815A是一种新型的HER2导向ADC,由不与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗竞争结合的抗体7C2,通过稳定的受阻二硫键连接到一个降低毒性的PBD(吡咯并苯并二氮杂卓)二聚体载荷。PBD二聚体是一种强效的细胞毒素,能够烷基化和交联DNA,而DHES0815A中的PBD二聚体被改良为仅烷基化DNA而不交联,旨在提高治疗窗口。

在临床前研究中,DHES0815A显示出对HER2阳性和HER2低表达癌症模型的体内疗效,并且在猕猴安全性研究中耐受性良好。其作用机制包括诱导DNA损伤和凋亡、对非分裂细胞的活性以及旁观者效应(图1)。这些特性使得DHES0815A在治疗HER2阳性乳腺癌方面具有潜在的优势。

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图1.临床活性和临床前药代动力学数据

临床试验结果

然而,DHES0815A在临床试验中的表现并不如预期。一项开放标签、多中心、传统的3+3剂量递增研究(ClinicalTrials.gov: NCT03451162)旨在评估DHES0815A在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性。尽管在早期剂量下显示出抗肿瘤活性的迹象,但在更高剂量下,患者出现了持续性、不可逆的皮肤、眼部和肺部毒性(表1),这些副作用最终导致了临床试验的提前终止。

表1. 不论归因,发生在至少20%患者中的不良事件

3.png这一结果对于医学界来说是一个重要的教训。尽管DHES0815A在临床前模型中显示出了良好的疗效,但其在人类患者中的安全性问题表明,研究人员对于ADC类药物的理解和预测能力仍有待提高。这也提示了在开发新型HER2靶向治疗药物时,需要更加谨慎地评估其潜在的毒性风险。

此外,通过对失败临床试验结果进行深入分析,给未来研究指出潜在方向。例如,对于ADC类药物的设计,可能需要更多的关注其在体内的代谢过程和毒性释放机制。DHES0815A的毒性问题可能与其DNA损伤机制有关,尽管PBD-monoamide不会产生DNA交联,但重复给药可能导致DNA损伤累积,引发毒性反应。此外,对于患者群体的选择和剂量的优化也是未来研究的关键点。

临床试验的终止对患者和研究人员都是一个沉重的打击。患者对新疗法的期待与治疗过程中的挑战形成了鲜明对比,这强调了在开发新疗法时需要更多关注患者体验和生活质量。

结论与展望

总之,DHES0815A的研发历程提醒我们,尽管医学研究取得了巨大进步,但仍面临着许多挑战。未来的研究需要更加深入地理解疾病机制,更加精确地评估药物的安全性和有效性,以及更加关注患者的个体差异和治疗体验。


参考文献

Lewis GD, Li G, Guo J, et al. The HER2-directed antibody-drug conjugate DHES0815A in advanced and/or metastatic breast cancer: preclinical characterization and phase 1 trial results. Nature Communications. 2024;15:466



责任编辑:肿瘤资讯-Kelly
排版编辑:肿瘤资讯-Kelly



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评论
05月18日
雷昕奕
永州市中心医院 | 胃肠外科
ADC药物研发的重点和难点值得重视。
05月17日
郑雪珍
泉州德诚医院 | 其他
通过对失败临床试验结果进行深入分析,给未来研究指出潜在方向。