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2024 杭州湘湖乳腺癌治疗理念前沿论坛 | 陈占红教授：CSCO指南晚期乳腺癌更新要点、ADC药物进展

05月17日

来源：肿瘤资讯

2024年5月10-12日，杭州湘湖乳腺癌治疗理念前沿论坛在浙江杭州盛大召开，会间，【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院陈占红教授分享CSCO指南晚期乳腺癌更新要点、ADC药物进展。

陈占红

主任医师，硕士生导师

浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任兼病区主任
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员/CSCO-BC指南编委
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员
浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺临床试验专业委员会候任主任委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

今年4月，新版CSCO BC指南发布。请您解读晚期乳腺癌解救治疗领域的更新点

今年CSCOHER2+晚期乳腺癌更新主要分为三块：

在HER2+晚期乳腺癌解救治疗方面,基于曲妥珠单抗和TKI药物在HER2阳性晚期乳腺癌的应用，指南保留了H治疗敏感，H治疗失败和TKI治疗失败的分层。对于曲妥珠单抗治疗敏感人群: I级推荐 THP 方案证据等级由原 1B 调整为 1A，TH +吡咯替尼证据等级由原 2A 调整为 1A，这样的更新主要基于PHILA研究数据的成熟和可及性的增加。新增HP皮下制剂，HannaH研究和FDChina研究均验证在药代动力学，疗效和安全性上与静脉制剂相当。
H治疗失败分层中，“T-Dxd”方案由Ⅱ级推荐调整为I级推荐;“T-DM1”方案由I级推荐调整为Ⅱ级推荐。这样的调整主要基于DB03研究的优秀结果，相比T-DM1，T-DXd显著延长了PFS和OS。
对于TKI治疗失败人群，暂无专门针对这部分人群的大型临床研究，基于现有研究的入组人群和小样本的探索性研究，真实世界的临床研究和临床经验，对TKI治疗失败人群做了II级推荐。其中，基于DB-03和DB01研究中有部分TKI治疗失败的人群和T-DXd的优秀数据，证据级别由2A改为1A。同时，在注释 3: 新增“T-Dxd 治疗失败后，可考虑应用既往获益的抗 HER-2靶向治疗或未使用过的同类药物，也需考虑局部治疗的可行性以兼顾生活质量。”
在三阴性晚期乳腺癌解救治疗中，我们发现化疗仍然是TNBC患者的治疗基石。所有的I级推荐均为化疗或含化疗的联合治疗。新增解救化疗 + 免疫治疗的方案推荐。该模块的增加主要基于KEYNOTE-355研究和国产特瑞普利单抗的TORCHRIGHT的两项三期研究结果。在注释中新增 TORCHLIGHT 研究，对符合临床研究的患者可考虑蛋白紫杉醇 +PD-1 抑制剂；新增“专家组认可在临床实践中 CPS 评分 ≥1 分即可使用疫治疗”
在激素受体阳性晚期乳腺癌解救治疗中，由于几个CDK4/6i均进入医保，可及性强，删除了既往的药物备注，不同层级的内分泌治疗中，I级推荐的 CDK4/6 抑制剂包括国内上市的4个CDK4/6抑制剂。
而在CDK4/6 抑制剂治疗失败分层中: Ⅱ级推荐中“其他靶向药(如依维莫司、西达本胺、阿培利司)+内分泌药物”调整为“其他靶向药 + 内分泌”，〣级推荐中新增“AKT 抑制剂 +内分泌”。在注释6新增 CAPItello-291 研究，也基于这个研究，在III级推荐中新增推荐AKT 抑制剂 +内分泌方案。AKT药物并未在国内上市，主要考虑对于符合的患者可以推荐进入AKT相关临床研究。
HER-2 低表达晚期乳腺癌解救治疗是今年CSCO指南的新增章节，也足以看出DB04研究对现有乳腺癌分型的影响。

TROP2靶向ADC药物是乳腺癌治疗领域的重要方向和热点。请您盘点近年来针对HR+/HER2-BC，TROP2 ADC药物进展

TROP2是一种细胞表面糖蛋白，在正常组织中是低表达，而在肿瘤组织中高表达，因此也成为癌症治疗的重要靶点。目前针对TROP2 靶点的ADC药物发展百花齐放，目前已进入三期临床的药物包括SG和Dato-Dxd。
SG的TROPiCS-02Ⅲ期临床试验显示在相对后线的乳腺癌患者中，相比研究者选择的化疗， SG治疗组OS显著延长3.2个月（中位OS：14.4个月 vs 11.2个月，HR =0.79，p=0.020），表明SG可显著改善HR+HER2-mBC患者总生存获益。在接受过大量治疗且内分泌耐药的HR+/HER2-患者，SG是一个比较好的选择。
Dato-Dxd也是以TROP2为靶点的ADC，其有效载荷为DNA拓扑异构酶1抑制剂。在TROPION-breast01Ⅲ期临床试验共纳入了732例多线治疗后不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者，按1:1随机分配至Dato-DXd组或研究者选择的化疗组。去年首次公布的数据显示，与ICC组相比，Dato-DXd组中位PFS获得了2个月的显著改善（BICR评估：6.9个月 vs 4.9个月）。两组的ORR分别为36.4%和22.9%。OS数据目前尚不成熟，但Dato-DXd组也显示出OS获益的趋势。
其他的一些TROP2 ADC类药物均还处在I/II期的早期临床研究中。SKB264 的Basket study I/Ⅱ期临床试验显示在HR+/HER2-接受过至少一线化疗且66%患者接受过CDK4/6抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者中。数据表明，客观缓解率ORR 为36.8%，中位无进展生存期 PFS 为 11.1 个月（95% Cl：5.4、13.1），6 个月 PFS 率为 61.2%。此外，RN927C，TROP-2 lgG-Rap，SKB264，JS108，FDA081，SHR-A1921等靶向TROP2 的ADC类药物，相关临床研究也在积极进行中。

近年来，针对三阴性乳腺癌（TNBC）的ADC药物研发取得了哪些重要进展？这些药物有望在未来成为TNBC治疗的重要组成部分吗？

三阴性乳腺癌仍是预后最差的分子亚型，以化疗为基础的方案仍是晚期TNBC治疗的主要手段。近些年，一线免疫联合治疗改善了部分PD-L1+患者的总生存。而ADC类药物目前主要改善后线治疗患者的总生存期。

比如戈沙妥珠单抗在TNBC上的ASCENTⅢ期临床试验，共纳入529例既往接受过至少2种标准化疗（至少1种用于晚期阶段）的mTNBC患者，分别接受SG（n=235)或TPC（n=233，卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）治疗，结果表明，与化疗组相比，SG组显著改善患者生存获益：客观缓解率（ORR）达到31%，对照组仅4%、无进展生存期（PFS）5.6 vs 1.7 m，和总生存期（OS）12.1 vs 6.7m。EVER-132-001研究在80例符合条件的中国人群进行验证，再次证实了SG的疗效和安全性。目前SG也是国内外指南推荐的晚期TNBC患者的2线及以后的标准治疗选择。SG在后线取得成功后，目前也在向前线推荐，我们也非常期待ASCENT-03和04的三期研究数据和结果。
Dato-Dxd在其TROPION-PanTumor01 I期临床试验中，入组44例多线化疗的TNBC患者，其中有14例患者既往接受过ADC类药物治疗。研究结果表明，在 TNBC患者中的客观缓解率（ORR）为31.8%，中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，总生存可以达到13.5个月。在未经过拓扑异构酶I ADC类药物治疗的队列中，PFS可达到7.3个月。而在一项Ib/II期的BEGONIA研究中，其队列7中Dato-Dxd联合度伐利尤单抗一线治疗晚期TNBC的疗效显示，ORR达到79%，其中10%的患者获得完全缓解，中位PFS达到13.8个月，无论PD-L1表达如何均可获益。值得注意的是两药联合后血液学毒性发生率较低，这种联合方式也展现出广阔的治疗前景。
SKB264 的一项Ⅱ期临床试验（NCT041521499）同样入组了多线治疗的mTNBC，中位随访22.8个月，研究结果在2023年SABCS上公布，59例接受 SKB264 单药治疗的 ORR 为 42.4%，中位 PFS为 5.7 个月，中位 OS为 16.8 个月。其三期研究也公布已到达主要研究终点。
约1/3HER2-患者表现为HER2低表达，而T-Dxd在HER2低表达晚期TNBC进行了探索。在DB-04研究中，对三阴性乳腺癌来说，T-Dxd组PFS和OS分别是6.3个月和17.1个月，均显著优于研究者选择的化疗组（2.9个月和8.3个月）。目前T-Dxd也已获批HER2低表达晚期乳腺癌适应症，我们也期待后续专门针对TNBC乳腺癌的大规模数据。
其他一些针对TNBC的ADC类药物也在持续开发，包括靶向B7-H4 ADC药物HS-20089，靶向LIV-I的ADC Ladrituzumab vedotin及靶向HER3 ADC类药物。后续更多高效，低毒的ADC及新的靶点药物的开发，将为晚期TNBC乳腺癌患者提供更多的选择。

排版编辑：xiaodong

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