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2024 杭州湘湖乳腺癌治疗理念前沿论坛 | 郑亚兵教授：TROP2-ADC以及新型ADC药物在乳腺癌治疗中的应用进展

05月16日

来源：肿瘤资讯

2024年5月10-12日，杭州湘湖乳腺癌治疗理念前沿论坛在浙江杭州盛大召开，会间，【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院郑亚兵教授分享TROP2-ADC以及新型ADC药物在乳腺癌治疗中的应用进展。

郑亚兵

主任医师，硕士生导师

浙江省肿瘤医院乳腺内科科副主任乳腺癌诊治中心副主任
任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会常委
浙江省转化医学学会精准医学分会副会长
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊治专业委员会常委
主攻方向：乳腺癌化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等综合治疗，尤其擅长根据不同分子分型进行乳腺癌的个体化精准治疗。

关于TROP2-ADC的临床试验，您认为在疗效和安全性方面有哪些重要发现？这些研究结果对于临床实践具有怎样的指导价值？

郑亚兵教授：TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭相关，在多种恶性肿瘤中高表达，是其预后不良的影响因素。在乳腺癌中：TROP2在HR+乳腺癌中高表达占比50%，在HER2+乳腺癌中高表达占比74%，在三阴性乳腺癌中高表达占比93%。当下针对Trop-2靶点的药物研发，主要集中在ADC领域。靶向TROP2的ADC药物也越来越成为乳腺癌治疗领域的探索热点。

TROP2-ADC在晚期HR+/HER2- BC研究进展

HR+/HER2-约占总体乳腺癌的60%-70%，一线标准治疗方案为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但对于有内脏危象的患者首选化疗。尽管目前相关研究已经探索了多种后续治疗方案，但这些治疗方案的总体获益有限，仍存在未被满足的需求。面对治疗困境，靶向TROP2的ADC药物为晚期HR+/HER2- 乳腺癌患者带来新的治疗选择。

TROPION-Breast 01研究是Dato-DXd对比研究者选择的单药化疗在既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（先前接受了1~2线化疗）的不可手术切除或转移性HHR+/HER2-乳腺癌的三期研究，2023年ESMO公布的数据显示与ICC组相比，Dato-DXd组和化疗组的中位PFS分别是6.9个月vs 4.9个月（HR=0.63，P＜0.0001），12个月PFS率分别为25.5%和14.6%，OS数据尚未成熟。

III期临床试验TROPiCS-02评估了戈沙妥珠单抗（SG）相比研究者选择方案（TPC）的疗效和安全性。与TPC相比，SG组的中位PFS（5.5个月 vs 4.0个月）和OS（14.5个月 vs 11.2个月）均有所改善，显著降低了HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的进展或死亡风险。EVER-132-002是SG在HR+/HER2-mBC亚洲人群的Ⅲ期研究，2023ESMO ASIA公布的研究结果显示，SG组和化疗组BICR评估的mPFS分别为4.3和4.2月。

芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）是一款精妙设计的靶向 TROP2 的 ADC，由人源化抗 TROP2 单抗，通过稳定性经过优化的 CL2A 连接子（连接子的抗体端采用甲磺酰基嘧啶实现与抗体不可逆偶联），与毒素小分子 T030（拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达 7.4。2023年ESMO首次报道了SKB264用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的研究数据。截至数据截止日期，共入组41例患者，中位随访时间8.2个月。疗效可评估的 38 例患者中，客观缓解率（ORR）为 36.8%，疾病控制率（DCR）为 89.5%，6 个月持续缓解（DoR）率为 80%，中位无进展生存期（PFS）为 11.1 个月。所有亚组均获益，包括 HER2 低表达和零表达、原发和继发内分泌耐药、既往使用和未使用过 CDK4/6 抑制剂的患者。最常见的≥3级治疗相关不良事件主要是血液学相关不良事件，胃肠道毒性低，未报道药物相关的ILD/肺炎。没有因治疗相关的不良事件导致停药或死亡。芦康沙妥珠单抗用于既往接受过至少二线化疗的局部晚期或转移性HR+/HER2-BC已获得了CDE授予的突破性疗法认定，用于既往接受过一线化疗的HR+/HER2-BC的Ⅲ期注册研究(OptiTROP Breast02)正在进行中。

TROP2-ADC在晚期TNBC研究进展

TNBC约占全部乳腺癌的10%-20%，整体预后相对较差，复发转移后其中位生存期仅1-2年。靶向TROP2的ADC药物在晚期TNBC治疗上表现亮眼。

ASCENT研究证明，相较于化疗，TROP2 ADC戈沙妥珠单抗二线以及后线治疗后的中位PFS（5.6个月 vs 1.7 个月）和中位OS（12.1个月 vs 6.7个月）均有显著提升。

2023 SABCS报道了芦康沙妥珠单抗治疗既往接受过治疗的 mTNBC 患者的疗效和安全性数据，共入组59例患者，89.8%既往接受过≥3线转移性疾病治疗。中位随访时间为22.8个月，ORR 为42.4%，中位DoR为11.5个月，中位 PFS为5.7个月，中位 OS为16.8个月，12个月和24个月 OS 率分别为65.0%和39.5%。在安全性方面，TRAE主要是以血液毒副反应为主，可通过常规临床实践进行管控。最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞计数降低 (25.4%)、白细胞计数降低 (23.7%)、贫血 (22.0%) 和血小板计数降低 (16.9%)，未观察到ILD或≥3级腹泻病例，也未观察到与 TRAE 相关的死亡。

SKB264 用于2线及以上晚期TNBC的Ⅲ期注册研究(OptiTROP Breast01)已达到主要研究终点，数据结果将于2024年ASCO大会中公布，值得期待。

随着新型ADC药物在乳腺癌治疗领域的不断突破，您如何看待其未来发展趋势？在这一过程中，我们应关注哪些潜在的挑战和机遇？

郑亚兵教授：尽管ADC药物的的出现，极大的提高了包括乳腺癌在内的肿瘤患者的治疗效果，使得肿瘤治疗迎来了继化疗、单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）/免疫治疗之后的新时代。未来ADC的发展呈现出多方面的积极迹象：

虽然 ADC 单一疗法在肿瘤治疗中已显示出显著的生存获益，但人们并不满足于此。机制研究表明，ADC药物可以通过联合用药，提升疗效，克服耐药，包括与化疗、靶向治疗药物、抗血管治疗药物以及免疫疗法的联合已有众多研究已有布局并取得较大进展；

目前的ADC药物已在实体瘤的后线治疗中取得优益的疗效，已有许多ADC药物在实体瘤的一线治疗甚至围手术期进行相关探索，结果令人期待。BEGONIA研究探索了Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗既往未接受过治疗的晚期TNBC患者的安全性和疗效。研究结果显示，Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗确认的ORR为79%，中位PFS为13.8 个月；中位DOR为15.5 个月；两药联合未出现新的安全性事件，表现出可耐受和可管理的安全性。目前三款TROP-2ADC药物均在mTNBC一线布局了联合免疫治疗的研究，包括SKB264-II-072（SKB264+/-KL-A167），ASCENT-043（PD-L1 CPS≥10人群，戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗 vs 化疗），TROPION-Breast054（PD-L1 CPS≥10人群，Dato-Dxd+度伐利尤单抗 vs 化疗）。

新型ADC药物的开发也在如火如荼的进行，包括Payload多样化和抗体优化。载荷的设计已经不局限于同一种化疗药物，放射性核素结合型ADC以及同一抗体链接两种甚至更多细胞毒素药物的ADC对于抗体的优化，一种值得尝试的策略是将有效载荷与双特异性抗体结合。如EGFRxHER3双抗ADC:BL-B01D1，已在乳腺癌和肺癌中展现了初步疗效。

然而，ADC不同于以往的药物，是由抗体、连接子和细胞毒素药物三部分共同组成的复杂药物，其发展仍面临诸多挑战：

药代动力学的复杂性： ADC药物的药代动力学特征复杂，包括完整的ADC、裸抗体和游离的有效载荷在体内的循环，这增加了临床特征描述和新型ADC设计难度。
副作用管理：血液毒性、肝毒性、胃肠道反应和潜在的肺毒性（如在某些ADC药物中出现的间质性肺病，ILD）是ADC治疗期间需要密切监测和管理的副作用。
耐药性问题：随着ADC药物的广泛应用，耐药性的产生是不可避免的挑战，需要进一步研究耐药机制并开发新的策略以克服耐药性。

总体来看，ADC药物在肿瘤治疗领域的发展前景是乐观的，随着新型药物的开发和现有药物的优化，预计将为癌症患者帶来更多的治疗选择和更好的治疗效果。

排版编辑：xiaodong

06月14日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

ADC不同于以往的药物，是由抗体、连接子和细胞毒素药物三部分共同组成的复杂药物，

06月14日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）是一款精妙设计的靶向 TROP2 的 ADC，

06月14日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

HR+/HER2-约占总体乳腺癌的60%-70%，一线标准治疗方案为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但对于有内脏危象的患者首选化疗。