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【爱肠学院】张东生教授：《RAS野生型转移性结直肠癌抗EGFR单抗维持治疗中国专家共识》解读

05月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，由中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会组织国内十余位专家共同制定的《RAS野生型转移性结直肠癌抗表皮生长因子受体单抗维持治疗中国专家共识》（以下简称“《共识》”）隆重发布。本期【爱肠学院】特别邀请到《共识》执笔人中山大学肿瘤防治中心张东生教授，深入解读《共识》对于抗EGFR单抗维持治疗的指导意义。

张东生教授

主任医师，博士研究生导师

中山大学肿瘤医院内科五区区长，I期病房II区区长（兼）
中山大学肿瘤防治中心中西医结合研究中心副主任
中山大学医学博士（M.D., Ph.D.）
香港中文大学Research fellow；Mayo Clinic胃肠癌症中心访问学者
中国初级卫生保健基金会消化肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
广东省临床医学会免疫治疗专委会副主任委员
广州市支持与康复专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会生物治疗专业委员会常委
广东省医学会临床肿瘤内科专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
广东省临床医学会消化肿瘤协作组组长

依据国际标准制定中国特色的抗EGFR单抗维持治疗共识

张东生教授：这版《共识》凝聚了编委会19位专家的心血。共识专家组依据实际临床中抗EGFR单抗用于维持治疗的热点和难点，总结出6项关键的临床问题，针对性详细梳理出循证医学证据，这其中有全球人群的研究结果，同时也囊括了我国本土的临床研究数据和经验。全体专家组成员经过会议讨论、2轮问卷征询、线上投票等不同形式，逐步形成9条共识。

这版《共识》采用的证据评价和共识水平标准是综合参照了Jadad评价量表评分、牛津循证医学中心（OCEBM）和NCCN的推荐等级标准，力求做到客观公正。在讨论和制定《共识》的过程中，充分听取编委会专家们基于不同临床场景的建议，最终形成适用于中国的抗EGFR单抗维持治疗共识，以期为临床提供更多的指引^[1]。

凝练全球及本土循证医学证据的维持治疗最佳模式

张东生教授：近年来，转移性结直肠癌（mCRC）一线维持治疗策略的可行性已经被同行学者们广泛认可，可以有效地维持疗效、减少不良反应，同时延缓肿瘤复发时间，提高患者生活质量。RAS野生型mCRC患者标准一线治疗是两药化疗联合抗EGFR单抗^[2-4]。回顾抗EGFR单抗一线治疗的经典研究，通常研究方案规定若治疗过程中患者出现不可耐受的化疗相关不良反应，允许停用与不良反应相关的药物而保留其他药物继续治疗，初步体现出维持治疗的概念。随后，众多研究对维持治疗策略的最佳模式进行探索^[5-9]。一系列荟萃分析对这些维持治疗研究进行了总结，均显示出含抗EGFR单抗方案的维持治疗模式可行^[10-12]。其中，一项包含10项Ⅱ-Ⅲ期RCT数据的贝叶斯荟萃分析汇总了4207例患者的研究结果，结果显示：在RAS野生型mCRC患者中，标准一线治疗（即两药化疗联合抗EGFR单抗）达到最佳疗效且处于疾病缓解或稳定状态后，相比停药观察，采用两药化疗联合抗EGFR单抗或者5-FU联合抗EGFR单抗治疗均可以改善患者的无进展生存期（PFS），其中5-FU联合抗EGFR单抗方案获得改善的比例更高。而且，相较于持续两药化疗联合抗EGFR单抗，5-FU联合抗EGFR单抗维持方案的安全性又要更好^[12]。正是基于这些研究结果，《共识》推荐在RAS野生型转移性结直肠癌患者接受化疗联合抗EGFR单抗诱导治疗达到疾病缓解或稳定后，可以在维持治疗方案中保留抗EGFR单抗。

不同临床场景下的维持治疗方案个体化选择

张东生教授：根据目前的循证医学证据，可以选择含抗EGFR单抗维持治疗方案主要包括三大类：抗EGFR单抗单药，联合氟尿嘧啶类药物，以及联合伊立替康方案。实际临床可以依据不同诱导方案、诱导阶段化疗毒性耐受程度等临床场景进行个体化选择。

首先，针对于抗EGFR单抗单药方案，有一系列研究探索了对于和停药观察的比较，数据均支持西妥昔单抗单药维持的疗效获益优于停药观察^[13-15]。在与持续治疗相比的研究中，MACRO-2研究证实了西妥昔单抗单药维持的9个月PFS率非劣效于持续治疗^[16]。对于更换靶向药物的探索，MACBETH研究结果显示，一线接受三药化疗联合西妥昔单抗诱导治疗后的RAS野生型mCRC患者中，西妥昔单抗维持治疗对比贝伐珠单抗的10个月PFS率分别为50.8%和40.4%，肝转移R0切除率分别为60.7%和41.6%，提示维持治疗阶段继续使用抗EGFR单抗相比更换靶向药具有更好的疗效^[17]。

临床上应用较多的是和氟尿嘧啶类药物的联合方案。VALENTINO研究和PANAMA研究均证明，相比5-FU或者靶向药物单药的维持模式，5-FU联合帕尼单抗维持治疗方案具有更优的PFS获益^[18-19]。来自华中科技大学附属同济医院的TJCC005研究观察到类似的结果，在中国人群中使用减量的卡培他滨联合西妥昔单抗的维持方案，可以取到较好的疗效和安全性^[20]。

当然，也有部分研究探索了在维持治疗阶段换用其他靶向药物的疗效差异。III期FIRE4研究显示，和持续使用FOLFIRI+西妥昔单抗一线标准方案相比，早期更换方案为5-FU+贝伐珠单抗治疗并不能延缓疾病进展^[21]。

在实际临床中，若诱导化疗采用的是FOLFIRI为基础的方案，还可以考虑伊立替康联合抗EGFR单抗的维持方案。一项来自福建医科大学附属协和医院开展的前瞻性研究提示，RAS/BRAF野生型mCRC患者在接受一线FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗达到疾病缓解或稳定后，进入伊立替康联合西妥昔单抗维持治疗、以及继续西妥昔单抗单药维持治疗的二阶段模式，和停药观察相比，维持治疗组的无治疗失败生存（FFS）显著更优^[22]。

因此，基于一系列循证医学证据，《共识》推荐对能够耐受较低毒性化疗方案的RAS野生型患者，在化疗联合抗EGFR单抗诱导治疗达到疾病缓解或稳定后，建议氟尿嘧啶类药物联合抗EGFR单抗维持治疗；以伊立替康为基础的诱导方案可以考虑伊立替康联合抗EGFR单抗维持治疗。而对较低毒性化疗方案耐受性较差的RAS野生型患者，也可以考虑抗EGFR单抗单药维持治疗。

抗EGFR单抗维持治疗的临床管理指引

张东生教授：对于抗EGFR单抗维持治疗的临床应用，首先需要关注的是维持治疗开始的时机和持续时间。对于RAS野生型mCRC患者接受含抗EGFR单抗维持治疗的最佳时机，目前指南尚无明确推荐^[2-4]。既往维持治疗研究的诱导时长多为4-6个月。至于抗EGFR单抗维持治疗的持续时间，现有的临床研究和指南均提示，使用含抗EGFR单抗的维持治疗可持续至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应^{[14-20,22-24]}。基于此，《共识》建议RAS野生型mCRC患者在抗EGFR单抗诱导治疗4-6个月，达到疾病缓解或稳定后，即可以开始含抗EGFR单抗的维持治疗，治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒副反应。在临床实际治疗中需以患者为中心综合考量。

同时，治疗相关不良事件的发生和处理也需要关注。总的来说，抗EGFR单抗维持治疗过程中发生的不良事件多为轻中度，通过合理临床管理后通常可恢复。在临床管理中应正确认识常见和特定的不良反应事件，加强监测，并完善患者教育。

全程管理下的抗EGFR单抗“排兵布阵”

张东生教授：对于RAS野生型mCRC患者抗EGFR单抗维持治疗进展后的治疗选择，现有指南的推荐是直接转入标准二线治疗，或者再引入原诱导化疗方案。一项近期发布于JCO的研究显示，抗EGFR单抗一线治疗后获得性耐药发生率低于10%，与化疗联合贝伐珠单抗方案相似^[25-27]。这为一线治疗进展后再次使用抗EGFR单抗提供了理论依据。2022年ESMO指南推荐，在维持治疗进展后可选择“重新使用此前成功（达到肿瘤缓解或稳定）的诱导治疗方案”^[2]。另外，来自VALENTINO研究的回顾性分析结果提示，再次使用含抗EGFR单抗的原诱导方案可能是含抗EGFR单抗维持治疗后进展的更优序贯策略^[28]。同时，也有部分研究显示，抗EGFR单抗一线治疗进展后，RAS/BRAF野生型mCRC人群继续跨线使用抗EGFR单抗相比标准二线治疗有获益的趋势^[29-30]。结合指南以及一系列的循证医学证据，这版《共识》推荐的二线治疗是首选标准二线方案，或者也可以考虑原诱导方案的再引入。

二线治疗进展后，除了标准三线治疗方案以外，目前有多项研究证实了RAS野生型mCRC患者可以从不同抗EGFR单抗再挑战方案中获益^[31-36]，其中伊立替康±抗EGFR单抗的再挑战方案已经获得了国内外指南一致推荐^[2-3]，这正是基于抗EGFR单抗治疗期间出现的RAS继发性突变和EGFR胞外域克隆会随着抗体停用而逐渐发生衰减，从而可恢复抗EGFR单抗治疗敏感性的原理。因此，对于二线进展后的治疗决策，《共识》推荐首选标准三线治疗方案，对于RAS野生型患者可以考虑抗EGFR单抗再挑战方案。

参考文献

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责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Hana