曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。十二指肠癌因发病率低，临床研究开展困难，治疗方案多参考结直肠癌或胆管癌，这为该群体的治疗带来了更多挑战。【肿瘤资讯】特邀冯冬峰教授、孟冰琦教授、王文颖教授、万广志教授、丛昌盛教授与薛国亮教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期消化道肿瘤病例，供读者交流讨论。
病例一：
后线PFS超过前线，TAS-102为晚期CRC治疗带来更多惊喜
病例汇报：冯冬峰教授 山东第一医科大学第一附属医院
病例点评：
孟冰琦教授 菏泽市中医医院
王文颖教授 聊城市人民医院
山东第一医科大学第一附属医院肿瘤内科
山东省精准治疗药物治疗专业委员会委员
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，64岁。
主诉：确诊乙状结肠癌3年余。
病史：2021-03患者以腹痛起病，伴便中带血，伴排便习惯改变、约3-4次/天，不伴有大便性状改变。胃镜检查：1.食管胃黏膜异位；2.反流性食管炎（B级）；3.胃多发息肉；4.慢性萎缩性胃炎；5.十二指肠乳头增大。肠镜病理示：（乙状结肠）腺癌。
既往史：HBP病史2年，最高血压180/90mmHg，自服拜新同治疗，血压控制可。
个人史：吸烟史5年，2包/天，已戒烟20余年；饮酒史35年，350-400g/天。
婚育及家族史：无特殊。
查体：ECOG PS 1分，浅表淋巴结未触及肿大。心、肺、腹部查体未见阳性体征。
入院诊断：
1）结肠恶性肿瘤（腺癌，cTxNxM1，IV期）；
2）肝继发恶性肿瘤；
3）慢性萎缩性胃炎；
4）反流性食管炎；
5）高血压病（2级，高危）。
2. 治疗经过
外科手术：
2021-03-18行“腹腔镜下乙状结肠癌根治术”。
2021-04-22于肝胆外科行“腹腔镜下左肝外叶切除、胆囊切除、腹腔粘连松解术”。术后病理示：（左肝外叶）肝组织内浸润的腺癌（中度分化），体积3.5*2.5*2.5cm，伴坏死，累及肝被膜，未累及切除面，结合病史及免疫组化标记，符合肠癌转移。
术后辅助治疗：
2021-05-28至2021-10-16，XELOX方案化疗7周期。期间定期复查未见复发及转移。
2021-10-23，腹部MRI提示新发肝转移。
一线治疗：
2021-11-12给予XELOX方案治疗1周期，联合西妥昔单抗靶向治疗。之后因无法耐受皮疹，停用西妥昔单抗治疗，对症治疗后好转。
2021-12-21，2022-01-02改为贝伐珠单抗+卡培他滨治疗2周期。
2023-03-22，腹部MRI提示新发肝转移灶。
二线治疗：
2022-04-29~2022-08-17给予伊立替康+卡培他滨方案化疗6周期， 同时联合贝伐珠单抗靶向治疗。定期影像学评价病情稳定。
2022-09-14给予伊立替康+贝伐珠单抗维持治疗，每月一次。
2023-01-08行腹部MRI：微小转移灶消失，出现大的病灶，提示PD。
三线治疗：
2023-01-08给予呋喹替尼治疗。
2023-02-02，患者出现带状疱疹，于皮肤科治疗后好转。
2023-03-09，腹部MRI提示肝部新发病灶。
2023-03-11，2023-04-06行TACE治疗2次，继续给予呋喹替尼治疗。
2023-04-25腹部MRI提示PD。
再次外科手术干预：
2023-05-06肝胆外科行“腹腔镜下肝转移肿瘤切除术”。
四线治疗：
术后于2023-05-28给予TAS-102（国产）治疗至今，定期复查未见复发及转移。AE：服用期间恶心，食欲差，未见血压升高、蛋白尿及皮疹等反应。
图 TAS-102治疗期间复查，病灶稳定
3. 病例小结
该患者为64岁老年男性，诊断为结肠恶性肿瘤（腺癌，cTxNxM1，IV期），初诊时已有肝脏寡转移。患者在根治术后启动系统治疗。在辅助化疗后，疾病即出现进展。一线、二线、三线治疗疗效不满意。四线治疗采用TAS-102单药治疗至今，PFS接近1年。患者在TAS-102治疗期间耐受性良好，治疗仍在持续中，患者生存获益显著。
兰州大学硕士研究生，菏泽市中医医院肿瘤科副主任医师
山东省医学专科学校兼职副教授
菏泽医专兼职副教授
兼任山东中西结合学会肿瘤专业委员会委员
山东中西医结合学会干细胞治疗专业委员会委员
山东中医药学会肿瘤专业委员会委员
山东中医药学会肿瘤精准治疗专业委员会委员
山东省老年学与老年医学学会生物靶向治疗专业委员会委员
山东省疼痛医学会化疗专业委会会委员
菏泽市医学会肿瘤化疗专业委员会常务委员等
聊城市人民医院放疗科
孟冰琦教授：本患者治疗思路规范，每一线的治疗选择都有据可依。患者在一线、二线、三线的治疗中，PFS结果差强人意。四线换用TAS-102后，治疗局面有了显著改善，PFS接近1年，且获益仍在增加。目前三线标准治疗药物包括TAS-102、呋喹替尼、瑞戈非尼等，每种药物的优势人群稍有差异。这就要求临床医生在实践过程中充分评估患者情况，制定个体化的方案。对于该例患者而言，如果可以在三线就启动TAS-102的治疗，生存获益可能会更大。
王文颖教授：该患者诊断为IV期结肠腺癌，初诊时已有肝脏寡转移。该患者的整个治疗过程规范，每一线治疗都有据可依。一线、二线、三线治疗疗效不满意。四线采用TAS-102方案，获益显著，PFS超越前线治疗。
当前晚期CRC治疗已经进入了全程管理时代，诊疗也日趋规范。即便如此，仍有诸多问题亟待进一步地探索。首先，对于初诊已有肝脏寡转移的CRC患者，应采取原发灶和肝转移灶的同期手术还是分期手术？从利弊而言，前者具有医疗创伤小、患者心理负担小、住院时间短的优势，后者具有手术风险低、患者耐受性较高的优势，所以临床医生应充分评估患者条件、院方条件，从而做出更适合患者的决策。其次，对于晚期CRC的药物选择，TAS-102作为新型口服化疗药，具有疗效更佳、毒性更小、口服给药方便等多个优势，已成为晚期CRC的优选抗肿瘤药物，已受到越来越多医生的认可和应用。该例患者也从TAS-102的治疗中获益。
病例二：
十二指肠癌药物选择有限，TAS-102或将带来新思路
病例汇报：万广志教授 菏泽市立医院
病例点评：
丛昌盛教授 济南市中心医院
薛国亮教授 山东第一医科大学第一附属医院
菏泽市立医院
参与国家自然科学基金1项、省部级课题3项
中国抗癌协会会员
北京肿瘤防治研究会免疫学会分委会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，52岁。
主诉：诊断十二指肠癌5年余。
病史：2019-01月因“发现十二指肠占位3天就诊”。2019-01-19行胰十二指肠切除术，术后病理：十二指肠乳头部中分化腺癌，肿瘤大小4*2*1.2cm，侵及肠壁全层达胰腺组织，紧邻胆管，可见脉管内癌栓，术后分期 pT4N1M0 ⅢA期。2020-01-08复查腹部MR：肝转移瘤，行射频消融治疗。2021-01-09 PET-CT：肝转移瘤治疗后，肝左外叶转移瘤，肝门区、腹膜后及左侧锁骨上多发小淋巴结伴DG代谢增高，考虑转移；双肺多发结节，伴FDG代谢增高，考虑转移。
既往史：高血压病史10余年，口服硝苯地平降压治疗，血压控制良好，否认冠心病、糖尿病病史。
个人史及家族史：父亲肺癌病史，母亲糖尿病病史，无家族性遗传病，无传染病史。
ECOG评分：1分。
2. 治疗经过：
一线治疗：
XELOX（2021-01-15、02-05、02-28）3周期后复查评效SD。
XELOX+贝伐珠单抗（2021-03.25至09-14 7周期）。
贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗（2021-11至2022-05）。
2022-05-05复查胸腹CT：肺转移瘤及左侧锁骨上淋巴结较前增大，评效PD。
二线治疗：
FOLFIRI（2022-07-05、07-21、08-14）。2022-08-29复查显示全身多发转移灶均增大，疗效评价PD。
三线治疗：
信迪利单抗+呋喹替尼（2022-08-30、09-20、10-11、11-04、11-30）。2周期后评效SD。
四线治疗：
贝伐珠单抗+TAS-102（2023-01-30 至11-19）。2023-06-27、2023-09-04复查评价为SD。2023年11月复查，病灶显著增大，患者放弃治疗。
3. 病例小结：
该患者为52岁中老年女性，诊断为十二指肠乳头部中分化腺癌（术后分期 pT4N1M0 ⅢA期）伴肝、肺转移。患者一线、二线采用标准化疗方案，疾病进展较快；三线治疗尝试抗血管靶向治疗联合免疫治疗，PFS仅为4个月；四线TAS-102联合贝伐珠单抗，PFS 10个月，治疗期间耐受性良好。后因疾病进一步进展，患者放弃治疗。
山东大学附属济南市中心医院肿瘤科副主任医师，健康管理师
擅长肿瘤放射治疗学、肿瘤康复与营养学、癌痛与姑息治疗，慢病与健康管理学等，发表论文10余篇，获山东省科技三等奖一项
山东省疼痛医学会放疗分会常委
山东省健康管理协会肿瘤防治专业委员会委员
山东省疼痛协会委员
山东省医师协会放疗分会委员
山东省抗癌协会放疗分会青年委员
济南市抗癌协会委员
济南市抗癌协会放疗专业委员会秘书
山东第一医科大学第一附属医院
肿瘤微创科副主任医师
山东省老年学与老年医学学会生物靶向治疗
专业委员会第二届常务委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会委员
山东生物医学工程学会生物定向治疗委员会委员
山东省抗癌协会肿瘤免疫治疗分会委员
山东省医师协会综合介入医师分会委员
丛昌盛教授：该患者初诊时已有肝、肺转移，在全程管理期间也很好地兼顾了转移灶的局部治疗，通过射频消融、放疗等手段，提高了患者的生存获益，值得我们学习。在四线治疗阶段，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案为患者带来了超过10个月的PFS，可以说是非常成功的。期待该方案在十二指肠癌患者中的更多探索。
薛国亮教授：该患者被诊断为十二指肠癌，此类疾病在临床中较为少见，其治疗方案主要参考肠癌或胆管癌，该患者通过手术和药物的系统治疗，以及恰到时机的局部介入治疗，获得了四年多的OS，属于一个比较成功的案例。该患者为后线使用TAS102+贝伐珠单抗的方案，仍取得PFS长达10个月的临床效果，患者生存获益非常显著，该治疗方案值得临床进行更多应用及探索！
该患者为疾病进展状态，下一步的治疗需要结合相关的基因检测，通过基因分型、基因位点等情况，看是否有免疫治疗的指征。
总结
探索无限，TAS-102将在消化道肿瘤治疗中扮演更重要的角色
结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。与此同时，同为消化道肿瘤的十二指肠癌患者面临着更艰巨的挑战：临床研究有限、治疗药物有限、医保覆盖有限、患者预后更差等等。
备受瞩目的SUNLIGHT研究[1]将TAS-102+贝伐珠单抗这一组合带入到晚期CRC的治疗选择中。TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，还可以磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。
TAS-102+贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2024版）》的I级推荐[2]。
病例1的患者从TAS-102+贝伐珠单抗方案的治疗中获益显著，PFS超越前线治疗。病例2作为少见的十二指肠癌患者，治疗选择有限。在充分地评估和讨论后，四线同样选择了“SUNLIGHT”方案，交出了“PFS 10个月”的满意答卷。无论是CRC还是十二指肠癌患者，均从“SUNLIGHT”方案中获得了显著的生存获益，这为后续该方案在更广泛的消化道肿瘤探索中提供了积极的信号。
排版编辑：肿瘤资讯-SY
苏公网安备32059002004080号
