2024年4月，第115届美国癌症研究协会（AACR）年会在美国圣地亚哥盛大召开，会中，多项中国研究者开展的基础或临床研究公布了最新成果，向全球学术界展示了中国研发实力，引发了全球研究者的热烈讨论。2024年4月26日，2024 POST-AACR 暨胃癌免疫治疗专家研讨会于山东济南圆满召开。此次会议聚焦于2024年AACR大会中的最新临床进展，消化肿瘤领域专家聚集一堂，探讨消化肿瘤的规范化临床诊疗与临床实践策略优化，希望进一步开启胃癌免疫治疗新的探索方向。
开场致辞
大会伊始，在青岛大学附属医院邱文生教授的主持下，大会荣誉主席山东省肿瘤医院于金明院士，大会主席北京大学肿瘤医院季加孚教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授与中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授分别作开幕致辞。
于金明院士表示，此次学术饕餮盛宴聚集了国内胃肠肿瘤领域大咖专家，精彩内容值得期待。《“健康中国2030”规划纲要》中提出，要将癌症总体5年生存率提高15%，这一目标任重道远。近年来胃癌的免疫治疗进步迅速，但仍有许多挑战需要面对，例如对于免疫治疗耐药问题的克服。2024年AACR大会中COMPASSION-15研究报告的结果令人振奋，希望通过此次会议加强全国学者的交流合作，推动胃癌治疗水平的提高。
季加孚教授表示，中国肿瘤疾病谱非常广泛，如何为患者提供更好的、可支付治疗方案是临床医生思考的问题。提高肿瘤患者生存，除做好筛查、预防工作外，如何为晚期患者延长生存同样是重点。如今，新型治疗手段如免疫治疗取得了突破性进展，此次AACR大会中COMPASSION-15研究报告的结果引起全球关注，期待未来取得更多类似的研究成果。
李进教授表示，胃癌虽然不是我国发病数最多的恶性肿瘤，但患者死亡率较高，患者预后有待改善。目前，全球范围内对临床研究的关注正在提高，其中免疫治疗在胃癌中的临床探索是一大热点，免疫治疗也为晚期胃癌患者显著延长了生存期。COMPASSION-15研究取得的成功值得祝贺，令胃癌专家扬眉吐气。期待未来更多中国临床研究亮相国际舞台。希思科临床肿瘤学研究基金会也将继续对中国研究者予以支持。
沈琳教授表示，卡度尼利单抗的研发一路走来，获得了各界的帮助，此次COMPASSION-15研究在全球范围内获得肯定，也离不开参与专家们的鼎力支持。COMPASSION-15研究“领航者”般的临床意义将不只在于写入指南，更将改变临床实践，对其他PD-1/PD-L1单抗的临床探索提出挑战，将进一步推进胃癌的精准免疫治疗。后续卡度尼利单抗也必将获得更多应用空间。
学术研讨
在浙江大学附属邵逸夫医院潘宏铭教授的主持下，北京大学肿瘤医院张小田教授解读了COMPASSION-15研究数据。COMPASSION-15研究是一项随机、双盲、III期研究，旨在探索卡度尼利单抗联合化疗对比化疗一线治疗不可切除的局晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，无论患者的PD-L1表达，卡度尼利单抗联合化疗较单纯化疗均显著改善了OS与PFS，且未观察到新的安全性信号。该研究为晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，特别是PD-L1低表达患者，提供了新的潜在标准治疗方案。
可以看到，COMPASSION-15研究中卡度尼利单抗联合化疗组入组了较高比例的预后较差的患者，包括≥65岁、ECOG PS 1、原发肿瘤位置为胃食管结合部、肝转移、CPS＜1、CPS＜5的患者，但仍然获得了亮眼的一线治疗生存获益。COMPASSION-15研究中针对PS=1的患者，OS HR=0.60，降低了40%的疾病死亡风险，令人振奋；针对原发灶位置为胃食管结合部的患者OS HR=0.59，针对肝转移患者的OS HR=0.50，实属不易。此外，卡度尼利单抗联合化疗组在PD-L1高表达或低表达患者中均显著获益，可大幅降低疾病进展或死亡风险，具有高肿瘤缓解效力，而且不良反应谱保持一致，未发生特殊不良反应。
在北京大学国际医院梁军教授的主持下，辽宁省肿瘤医院张敬东教授、山东省肿瘤医院刘波教授与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授参与了现场访谈环节，以临床研究者视角，分享了对于COMPASSION-15研究的看法。
张艳桥教授表示，COMPASSION-15研究将改变临床实践，不仅成功为PD-L1 CPS≥5的中国晚期胃癌患者提供了新的治疗选择，对于PD-L1 CPS＜5或检测不可及的患者更是“雪中送炭”，提供了可选的、规范的、具有循证医学证据的免疫治疗方案。未来该方案在转化治疗中的探索也值得期待。对于ECOG评分更差、肝转移患者也带来了更多获益，同时具有良好的安全性。
刘波教授表示，目前已经有6种免疫检查点抑制剂获批晚期胃癌治疗，但其应用主要限于PD-L1 高表达患者。COMPASSION-15研究则为PD-L1低表达患者带来了转机，该研究入组患者的预后更差，但同样取得了显著生存获益。国内自主研发药物正在逐渐由跟跑转为领跑。此前，AK-105作为唯一一个IgG1单抗，通过Fc段与Fab段的改构，使Fc段完全静默，去除ADCC、ADCP和CDC效应，因此副作用较小，在此基础上连接了CTLA-4形成了卡度尼利单抗，并取得了COMPASSION-15研究的成功。目前我中心已有患者接受该方案生存超过24个月。目前卡度尼利单抗已成功进入多部CSCO指南，在2024版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》中，针对晚期胃癌，新增了卡度利尼单抗联合XELOX（无论PD-L1表达状态）作为一线治疗（HER2阴性）III级推荐。
张敬东教授表示，卡度尼利单抗降低了免疫治疗的门槛，使更多患者可从免疫治疗中获益，在取得更好疗效的同时，也保持了良好的安全性。未来可以继续探索在围术期治疗中的应用，并探索耐药、联合治疗等应用，相信未来卡度尼利单抗可以在更多场景中获得应用。
在安徽医科大学第一附属医院顾康生教授的主持下，中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授分享了题为“胃癌免疫治疗知往观来”的主题报告。我国是胃癌高发地区，死亡率高、疾病负担重，免疫治疗的出现改变了胃癌治疗格局。对于局部进展期胃癌的围术期治疗，多项研究已经开始了探索，然而两项III期研究ATTRACTION-5和KEYNOTE-585的生存获益阴性结果，使得免疫治疗未能成为标准围术期推荐方案。MATTERHORN研究、DRAGON IV研究也显示了围术期免疫治疗对病理完全缓解率（pCR）的显著改善，后续无事件生存期（EFS）结果正在随访中。GERCOR NEONIPIGA研究则探索了双免新辅助治疗后序贯单免辅助治疗dMMR型患者的有效性，其他相关研究结果值得期待。总之，目前对于dMMR型患者，免疫新辅助和辅助是未来发展趋势，对于pMMR型患者的围术期免疫治疗仍不能作为常规临床推荐。
对于晚期胃癌的免疫治疗，现状是随着PD-L1表达增高，患者临床获益趋势增大，多项III期研究结果都显示PD-L1低表达患者一线免疫联合治疗难以获益。但在COMPASSION-15研究中，无论是PD-L1 CPS≥5还是PD-L1 CPS＜5人群，都可以获得OS获益，新版指南中也为其追加了新的注释。新版指南中同样更新关于免疫的多项联合方案推荐，对AFP型罕见亚型胃癌，一项前瞻多中心II期AFPGC研究提示了靶免方案的方案，该方案也获得了针对此类患者的II级推荐。在二线治疗中，目前暂无证据支持PD-L1表达作为免疫治疗的指导，II期RAP试验显示雷莫西尤单抗和紫杉醇联合阿维鲁单抗治疗在经治患者的二线治疗中显示出良好的疗效和耐受性，卡度尼利单抗联合普罗西单抗±化疗的临床研究也将于2024年ASCO报告，有望为免疫耐药患者提供更高效的解决方案。
在新疆医科大学附属肿瘤医院唐勇教授的主持下，河南科技大学第一附属医院陈晔教授、郑州大学第一附属医院符洋教授与山东省肿瘤医院李长征教授围绕晚期胃癌一线免疫治疗药物选择与患者个体化方案制定进行了讨论。免疫检查点抑制剂的选择需要依靠指南、专家共识，结合患者个体化特征进行推荐。COMPASSION-15研究显示了卡度尼利单抗联合化疗不仅在PD-L1 CPS≥5患者中带来了OS获益新高，对于PD-L1 CPS＜5患者也可带来生存获益，可适应更多患者的治疗，在临床研究中的安全性也非常突出。
在中南大学湘雅医院曾珊教授的主持下，中山大学肿瘤防治中心王风华教授报告了题为“从免疫微环境看双抗在胃癌治疗的获益”的学术讲演。PD-L1表达已经成为免疫检查点抑制剂治疗反应的重要生物标志物，在胃癌中，KEYNOTE-059研究明确了PD-L1 CPS作为生物标志物，KEYNOTE-061研究中则显示，PD-L1 CPS表达越高的患者，OS越长。META分析结果显示，PD-L1 CPS在胃癌治疗中的预测疗效价值仅次于MSI-H。不过，此前CheckMate-649研究、ORIENT-16研究等都显示PD-L1 CPS＜5患者未能从免疫联合化疗中得到显著获益，国内外指南中也对于免疫治疗的实施根据PD-L1表达的高低采取了不同的推荐等级。
PD-L1在肿瘤中的表达受到多因素调控，抑制性免疫微环境是免疫耐药的重要机制，逆转抑制性免疫微环境是肿瘤免疫治疗的主要策略之一。其中，Treg细胞是抑制性免疫微环境的重要组成，与免疫治疗耐药密切相关，PD-(L)1单抗显著促进了Treg的免疫抑制活性而导致治疗抗性，将Treg细胞耗竭有望逆转耐药。阻断CTLA-4可以阻断Treg的抑制信号，直接清除Treg细胞，此前也有研究尝试探索PD-1+CTLA-4的联合方案，这一联合思路有望解决低表达人群免疫治疗的局限性。卡度尼利单抗可同时阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路，多途径恢复肿瘤微环境的“免疫正常化”。在COMPASSION-15研究中，卡度尼利单抗也显示了无论PD-L1表达状况，均可较化疗大幅延长患者总生存获益，降低死亡风险，有望重塑晚期胃癌一线免疫治疗格局。
在华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授的主持下，青岛大学附属烟台毓璜顶医院陈剑教授、河北医科大学第四医院张瑞星教授与中国药科大学附属上海高博肿瘤医院周俊教授探讨了卡度尼利单抗相较PD-(L)1单抗在作用机制和临床疗效方面的优势，以及对比PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂方案的优势。PD-L1低表达患者在胃癌患者中占比较大，卡度尼利单抗可为这部分患者带来生存获益，突破了免疫治疗的既往限制。相比较双免联合方案，卡度尼利单抗的安全性更好，不良反应发生率更低，可以通过用药策略调整进一步改善，更能保障患者的生活质量。
大会总结
大会临近尾声，大会主席季加孚教授进行了总结致辞。多年来，国内胃癌专家持续优化治疗策略，为患者带来预后改善，此次COMPASSION-15研究的成功离不开国内胃癌专家的相互支持。如今胃癌的治疗已经进入分子分型指导的精准时代，卡度尼利单抗联合化疗为无论PD-L1表达的晚期胃癌患者都可带来显著获益，将进一步改变临床实践，未来也将有更多问题值得继续思考与探索，希望继续携手为中国胃癌患者带来更好的治疗结局。
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