随着基因检测的广泛应用以及精准诊疗理念的深入，结直肠癌精准治疗已取得突破性进展，针对HER2、BRAF等靶点的治疗探索，引领结直肠癌走向更为精准高效的未来之路。【肿瘤资讯】特别邀请到同济大学附属东方医院的权明教授，就HER2扩增和BRAF突变结直肠癌的最新诊治进展进行分享。
本期特邀专家—权明 教授
同济大学附属东方医院肿瘤科
2013-2015美国M.D. Anderson Cancer Center 访学
主持国家自然科学基金2项、上海市自然科学基金2项
上海市医学会肿瘤内科分会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病专委会委员
上海市抗癌协会青年理事
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会委员
《中国癌症杂志》 青年编委
先后入选同济大学优秀青年人才培养计划、上海市“医苑新星”青年医学人才培养计划以及浦东新区卫生系统学科带头人培养计划
逐光而行，探索HER2扩增结直肠癌治疗更优策略
权明教授：近年来，随着分子病理学及检测手段的更新迭代，结直肠癌靶向治疗逐步向精准化方向发展，有关HER2变异结直肠癌也越发受到学者们的关注。但相对于乳腺癌和胃癌，HER2变异在结直肠癌中的发生率较低。我们中心一项纳入2000余例转移性结直肠癌的回顾性研究显示，约5.4%的患者存在HER2变异，其中约3.46%的患者为HER2扩增、2.2%的患者为HER2突变，还有极少部分患者同时兼具HER2扩增与HER2突变。近来针对HER2阳性结直肠癌，尤其是HER2扩增转移性结直肠癌的治疗有所突破。例如MyPathway、TRIUMPH、HERACLES等研究采用包括抗HER2单抗、TKI以及新型的抗体偶联药物（ADC）改善了这类患者的生存。
MOUNTAINEER研究纳入既往标准化疗失败的RAS野生型HER2扩增或过表达的转移性结直肠癌患者，接受图卡替尼联合标准剂量的曲妥珠单抗治疗。研究中曲妥珠单抗联合图卡替尼治疗组的客观缓解率（ORR）达到38.1%，中位总生存时间（OS）超过2年，达到24.1个月，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月[1]。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准曲妥珠单抗联合图卡替尼用于HER2阳性转移性结直肠癌的治疗。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的该研究的生物标志物分析结果显示，左半结肠及HER2高拷贝数患者具有更高的ORR[2]。
2024年刚刚于欧洲Original Research杂志上发表的一项研究，采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2扩增晚期结直肠癌。在24例可评估的患者中，11例（46%）观察到了临床获益，7例获得了客观缓解，中位持续缓解时间为8.4个月，中位PFS为4.3个月，中位OS为8.2个月[3]。
在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布的DESTINY-CRC01研究，亦纳入了HER2过表达、RAS野生型转移性结直肠癌患者，接受每3周1次德曲妥珠单抗静脉用药（6.4 mg/kg），直至疾病进展或不可耐受的不良反应。其中队列A为HER2高表达的转移性结直肠癌患者（HER2 IHC3+ 或 IHC2+/ISH+），ORR达到45.3%，疾病控制率（DCR）达到83%，中位PFS为6.9个月[4]。该研究证实了德曲妥珠单抗在HER2高表达转移性结直肠癌中的有效性。而该研究中队列B与队列C，也即HER2低表达转移性结直肠癌患者则不能从德曲妥珠单抗治疗中获益。
在此基础上，研究者们设计了DESTINY-CRC02研究，对比了5.4 mg/kg和6.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗的疗效和安全性，并在DESTINY-CRC01研究的基础上扩大了入组标准，纳入了RAS突变型的HER2过表达患者。2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的研究结果提示[5]，5.4 mg/kg治疗组的ORR为37.8%，显著高于6.4 mg/kg治疗组的27.5%，两组间的PFS无显著差异。换言之，低剂量组获益更为明显。此外，亚组分析提示，德曲妥珠单抗对RAS突变型的患者也有较好的疗效。这是既往抗HER2治疗未能达到的成就，因此也是重要突破之一。
前述均为全球研究的数据，而我国学者也对HER2阳性结直肠癌患者进行了深入研究。2023年，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队公布了相应的研究结果，其采用曲妥珠单抗联合伊立替康的靶向联合化疗策略治疗HER2阳性转移性结直肠癌患者，中位PFS达到4.3个月，中位OS达到17.9个月。
而浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队2022年在Cancer Science杂志发表的研究显示[6]，采用曲妥珠单抗联合吡咯替尼治疗HER2阳性复发/转移性结直肠癌，中位随访10.7个月时总人群ORR为22.2%， DCR为61.1%，中位PFS为3.4个月，其中RAS野生型患者的中位PFS可达到4.3个月。
因此，无论全球数据还是中国学者的研究数据均提示HER2过表达或扩增结直肠癌患者可以从抗HER2治疗中获益。我们中心在既往研究的基础上，结合当前免疫治疗进展，由高勇教授牵头开展了一系列探索性临床研究，对HER2扩增型结直肠癌患者全部应用了国产化药物进行治疗——免疫治疗选择阿得贝利单抗（抗PD-L1单抗），靶向治疗采用双靶方案，即抗HER2单抗伊尼妥单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼，这是独属于我们中国人自己的治疗策略。研究中我们筛查了近20例HER2阳性结直肠癌患者，有7例入组了HER2扩增队列，其中4位患者达到了部分缓解（PR）。通常在2~4个周期内患者即可达到快速缩瘤的效果。PFS最短的一位患者为4个月，最长者接近2年，中位PFS超过半年。就初步结果而言，该治疗策略疗效较为优异，诚然最终结果还有待进一步深入研究。关于HER2突变型转移性结直肠癌，我们采用吡咯替尼联合化疗方案，患者若为二线治疗，采用吡咯替尼联合标准的二线化疗方案，若为三线及以上治疗的患者，则采用吡咯替尼联合卡培他滨单药化疗。目前入组的患者均为三线及以上患者，中位PFS接近4个月，最终结果尚有待进一步拓展研究。
总体而言，HER2阳性结直肠癌患者可从抗HER2治疗中获益，尤其是HER2过表达或扩增患者。目前我们中心所采用的靶免联合治疗策略也许将成为更优选择，让我们一同期待进一步拓展研究结果的公布。而对于HER2突变型肠癌，吡咯替尼的治疗也值得进一步探索。
未来可待，靶免联合解锁BRAF突变结直肠癌更好预后
权明教授：转移性结直肠癌患者中BRAF突变的发生率，全球数据为10%~15%，而我国的发生率相对少一些，约为8%。V600E是BRAF突变中最主要的突变，占比超过97%。BRAF V600E突变临床好发于右半结肠及老年女性，侵袭性强，预后相对较差。经过系列研究，目前已明确了BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的治疗模式，包括一线使用化疗联合抗血管生成药物，疾病进展后使用BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂等。
随着SWOG S1406、BEACON等越来越多的研究证实BRAF和EGFR通路的联合抑制是治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌的有效策略，其能否推至更前线亦有诸多探索。III期大型国际多中心临床研究BREAKWATER研究探索了康奈非尼+西妥昔单抗+化疗一线和二线治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。2022年ESMO年会公布的初步结果显示[7]，康奈非尼+西妥昔单抗+标准化疗方案一线治疗的ORR均接近70%，中位PFS分别为9.9个月和未达到，展现了该联合方案的应用价值与潜力，备受临床关注。
2023年ESMO公布的一项前瞻性II期研究对比了维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗（VIC）和贝伐珠单抗+化疗作为一线治疗的疗效。结果显示[8]，两组ORR分别是63.2% 与37.5%（P=0.025），ORR提高了近1倍；DCR分别是94.7% 与75.0%（P=0.019）；中位PFS分别是11.9个月与7.7个月（HR=0.51，95%CI为0.30~0.87，P=0.01）；中位OS分别是25.3个月与14.6个月（HR=0.43，95%CI为0.22~0.82，P=0.011），提示VIC方案可能是BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者良好的一线治疗方案。
针对BRAF突变转移性结直肠癌的免疫联合方案目前也在积极进行探索。2023 ESMO年会的一项研究评估了维莫非尼+西妥昔单抗+PD-1抑制剂治疗BRAF V600E突变微卫星稳定（MSS）型转移性结直肠癌患者的疗效。10例可评估经治患者中，ORR为40.0%，DCR为80.0%，中位PFS 为3.47个月，中位OS 为10.2个月，显示出初步有效性[9]。
一项发表于Nature Medicine杂志的Ⅱ期研究显示，PD-1抑制剂+BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的ORR为24.3%，显示出良好的抗肿瘤活性[10]。
另一项纳入了26例BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的临床研究显示，采用康纳非尼+西妥昔单抗+PD-1抑制剂，ORR约50%，中位PFS达7.4个月，中位OS为15.1个月[11]，这是目前极为优秀的一组数据。因为BRAF V600E突变结直肠癌患者通常中位PFS很少超过半年，中位OS也难以超过1年。而在这一靶免联合治疗策略中，治疗组的PFS超过了半年，且OS也超过了1年。因此对于靶免联合治疗应用于变转移性结直肠癌的研究值得进一步探索。
在既往研究基础上，我们中心的高勇教授也牵头开展了一系列探索，采用去化疗（Chemo-free）治疗策略，即PD-1单抗特瑞普利单抗+EGFR单抗西妥昔单抗+BRAF抑制剂维莫非尼+MET抑制剂妥拉美替尼三靶联合免疫治疗的方案。目前研究已经入组了3例患者，希望后续有更多患者能够从中获益。
且待芳华，转移性肠癌精准治疗百家争鸣
权明教授：除外BRAF与HER2靶点之外，诸如KRAS G12C突变或是微卫星不稳定的结直肠癌亦有一些特别有效的治疗策略。例如针对KRAS G12C突变，采用KRAS G12C 抑制剂Adagrasib单药治疗ORR可达到19%，而Adagrasib联合西妥昔单抗则ORR可以达到46%[12]，极具治疗潜力。此外，徐瑞华教授牵头开展的一项新型KRAS G12C抑制剂D-1553联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变转移性结直肠癌的Ⅱ期研究结果也在2023 ESMO年会上公布。其结果提示，D-1553联合西妥昔单抗方案的ORR达45.0%，DCR 95.0%，中位PFS为7.6个月，且安全性良好[13]。尽管KRAS G12C突变患者在转移性结直肠癌中的占比不足4%，但考虑到转移性结直肠癌的全球负担，多种有效且安全的KRAS G12C靶向药物的治疗探索仍是转移性结直肠癌治疗的一个重要方向。
针对微卫星高度不稳定性（MSI-H）转移性结直肠癌，KEYNOT-177研究的成功使得免疫治疗成为了此类患者的一线标准治疗。而CheckMate-142研究提示双免疫联合一线治疗也能带来良好获益。
总体而言，随着检测手段的更新，以及精准治疗理念的深入，如今转移性结直肠癌的治疗已更为精准有效。对于HER2扩增型结直肠癌，抗HER2治疗可以让更多患者从中获益，而联合免疫治疗或将是后续可发展的一大方向。对于BRAF V600E突变结直肠癌，BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂双阻断是有效的治疗方案之一，但两者的联合阻断方案能否前移至前线，或两者联合免疫治疗能否让更多患者获益尚值得进一步探索。尽管KRAS G12C突变患者占比不高，但KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗的双靶治疗策略可以使更多患者获益，其也是未来值得我们探索的方向。微卫星不稳定及错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌患者，从末线至一线已经明确了免疫治疗的地位；对于局部晚期或相对早中期的患者，新辅助免疫治疗以及辅助免疫治疗也在临床中进行了探索。希望通过我们的系列研究，能够为不同类型的结直肠癌患者带来更为精准的治疗策略，取得更多获益。
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