胃癌作为世界范围内常见的消化道恶性肿瘤，具有高侵袭性和强异质性的特点，严重威胁人类生命健康。中国胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中位居第三，且多数患者初诊时已处于中晚期，无法行手术治疗[1, 2]。近年来，免疫治疗的蓬勃发展为胃癌治疗带来新的契机，并取得了一定突破。随着胃癌免疫治疗时代的到来，免疫治疗相关生物标志物探索亦是备受关注，寻找有效生物标志物以甄别免疫治疗优势人群，成为当前关键的科学问题之一。“大家精准话胃来”专题会议旨在汇聚领域大咖探讨胃癌精准治疗。
PD-L1表达对免疫治疗疗效具有较高的预测价值，第一期“大家精准话胃来”专题会议以“从PD-L1表达看胃癌免疫治疗“ 为主题，特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授和中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授担任会议主席，国内消化系统肿瘤领域学术领军专家中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授、北京大学肿瘤医院张小田教授、华中科技大学附属协和医院张涛教授、四川大学华西医院毕锋教授、北京大学肿瘤医院彭智教授和西安交通大学第一附属医院李恩孝教授汇聚一堂，围绕胃癌免疫治疗发表真知灼见，展开了多角度、深层次的交流互动。【肿瘤资讯】特对本次会议精彩内容予以整理，以飨读者。
开场致辞
会议伊始，北京大学肿瘤医院沈琳教授和中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授共同开场并对与会专家欢迎致辞。沈琳教授和李进教授指出，免疫时代的到来打破了晚期消化道肿瘤既往治疗格局，显著改善了晚期胃癌患者的治疗结局。近年来，我国胃癌领域免疫治疗研究在时代的变革中扬帆起航，踏浪而行，取得了前所未有的迅猛发展，并在国际舞台上频频亮相，彰显中国力量。
在2024年4月7日举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上，北京大学肿瘤医院季加孚教授口头汇报了卡度尼利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的Ⅲ期临床研究阳性结果。该研究将为晚期胃癌，特别是PD-L1低表达患者一线治疗带来极具获益前景的迭代免疫疗法。
本次圆桌会议云集我国胃癌领域研究领军人物和学术先锋，期待本次会议顺利举行，为提升胃癌治疗精准化，改善胃癌免疫治疗提供更为科学、高效的实践指导，深度改善晚期胃癌患者生存获益！
主题报告
主持：中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授
主题报告环节由中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授主持，北京大学肿瘤医院彭智教授带来《从PD-L1表达看胃癌免疫治疗》的报告。彭智教授首先系统性地回顾了PD-L1表达作为免疫疗效评价标准的发展历程，KEYNOTE -012研究首次对PD-L1表达作为免疫疗效评价标准进行了探索，KEYNOTE-059研究首次证实PD-L1 CPS（联合阳性分数）表达水平与患者总生存（OS）具有显著正相关性。CheckMate-649、KEYNOTE-859、ORIENT-16等多项Ⅲ期研究都证明胃癌免疫治疗的疗效与PD-L1表达密切相关，表达水平越高获益趋势越明显。对于PD-L1 低表达人群免疫治疗获益有限，国内外多部指南对于CPS<5的晚期胃癌人群，不推荐或降级推荐一线免疫联合化疗。如何提高低表达人群的获益成为亟需解决的问题。
随着对消化道肿瘤免疫治疗的不断深入研究，阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4）的联合治疗有望解决抗PD-1/PD-L1单药治疗的临床局限性。首个PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗可通过共表达四价结合的方式识别淋巴细胞表面的位点，从而实现抗体与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的结合，达到更大限度杀伤肿瘤的效果。卡度尼利单抗不仅能阻断PD-1受体直接激活T细胞杀伤肿瘤细胞，又能阻断CTLA-4受体，在免疫反应早期诱导大量T细胞产生，同时可阻断调节性T细胞（Treg）的抑制信号，从而改善抑制性免疫微环境，有效提高T细胞的抗肿瘤作用。两种机制起到协同增效的作用，增加PD-L1低表达患者的治疗获益。特别值得指出的是，卡度尼利单抗独特的结构和机制优势也使其在不良反应方面更为安全可控。
近日，卡度尼利单抗联合化疗对比化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性G/GEJ腺癌的Ⅲ期COMPASSION-15研究成果在2024年AACR年会上重磅发布。作为全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗（XELOX）一线治疗胃癌的随机、双盲Ⅲ期临床研究，共有76个研究中心参与，研究纳入610名受试者，中位随访时长达18.69个月。研究中PD-L1低表达（CPS<5）和PD-L1阴性（CPS<1）的患者比例分别为49.8%和23%，即共纳入了将近50% PD-L1 CPS<5的患者，与真实世界中比例相当。结果表明，卡度尼利单抗联合化疗在胃癌全人群中展现出显著的生存优势。在意向治疗人群（ITT）中，联合治疗组的中位OS为15个月，相比之下，单纯化疗组仅为10.8个月，死亡风险比 (HR) 为0.62，意味着联合卡度尼利单抗治疗可降低38%的死亡风险。其中，在PD-L1 CPS≥5的人群中，联合治疗组降低死亡风险的比例高达44%；即使在PD-L1 CPS<5的患者中，联合治疗也能显著降低30%死亡风险和降低40%的疾病进展风险。在安全性方面，卡度尼利单抗联合治疗组中65.9%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件，安慰剂组中为53.6%；未观察到新的安全信号[6]。综上而言，卡度尼利单抗是首个证实PD-L1低表达显著获益的免疫抑制剂，突破了以往免疫联合治疗在胃癌低表达人群获益的限制。卡度尼利单抗联合化疗是一线治疗晚期胃癌患者，尤其是PD-L1低表达患者的新的潜在标准治疗方案。
巅峰对话
张涛教授：目前免疫联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗方案，但是真实世界中约50%的PD-L1低表达患者单免获益有限。2024 AACR大会公布的COMPASSION-15研究数据令人十分振奋，必将进一步提升临床医生及晚期胃癌患者，尤其是PD-L1低表达患者的免疫治疗信心。此外免疫治疗与多种治疗手段的联合使用，如特定化疗药物、抗血管生成靶向药物、或者放疗等的联合使用，也是未来提升晚期胃癌免疫治疗疗效的探索方向。
毕锋教授：作为共同参与COMPASSION-15临床试验的研究中心，受到O+Y的影响，试验初期入组的担心还历历在目，但是卡度尼利单抗的安全性很快让我们安心。近日可以与各位同道专家一起见证这一研究的喜人结果，非常令人振奋。卡度尼利单抗在同时靶向PD-1和CTLA-4的同时，其结构设计上另引入了Fc段点突变，消除了Fc段的效应功能，带来了更好的疗效和安全性。COMPASSION-15研究中入组的PD-L1低表达（CPS<5）晚期胃癌患者同样取得了显著的生存获益改善，令人印象深刻。
李恩孝教授：对多项胃癌免疫治疗临床研究进行的回顾性分析已经明确表明，CPS≥5的患者获益显著，但PD-L1低表达（CPS<5）患者基本无法从免疫治疗中获益。本次COMPASSION-15研究证实了卡度尼利单抗为代表的PD-1/CTLA-4双抗方案在此类患者人群中的治疗价值，相信日后PD-L1低表达人群的免疫治疗疗效将在卡度尼利单抗的加持下取得显著改善。同时需要指出的是，PD-L1的表达目前仍然是临床中常用且重要的免疫治疗疗效预测的标志物，未来临床实践中我们仍需着力推动PD-L1检测的普及。另外COMPASSION-15研究中卡度尼利单抗联合化疗组疾病缓解率高达65.2%，提示卡度尼利单抗联合化疗也是转化治疗有效治疗方案。同时也期待卡度尼利单抗在更多领域进行探索，继续在国际舞台上发出中国声音。
张小田教授：肿瘤标志物与分子分型一样，它们的发现与探索均是为了更好地指导临床。受到目前技术、分子生物学理解以及药物的先进性所限，目前PD-L1作为一个不太完美的标志物，其如何更好地指导临床，是我们值得思考的问题。
刘云鹏教授：在临床胃癌一线治疗中如何应用PD-L1指导临床？CPS评分一般以1、5、10分作为分界线，个人而言，临床实践中针对CPS＞5胃癌患者的一线治疗，推荐卡度尼利单抗联合化疗或单抗联合化疗供患者选择；针对CPS＜5的患者，个人首选卡度尼利单抗联合化疗方案；针对胃癌的疗效预测，相信未来是通过包含PD-L1表达的综合评估，如联合CD8，或者胃癌病理分型的综合考量进行决策。
总结
会议主席沈琳教授总结到，本次会议充分探讨了胃癌免疫治疗的热点话题，无论是全球还是中国临床研究均证明CPS＜5人群单抗疗效有限，COMPASSION-15研究结果的公布为PD-L1低表达人群带来新的治疗希望，为临床带来更好的选择。未来无论是临床实践还是指南中，针对CPS＜5人群或将不再推荐PD-1单抗。本次学术交流使我们对药物的认知和胃癌的精准治疗产生了重要影响，期待后续“大家精准话胃来”项目聚焦胃癌精准治疗，带来更多高质量学术交流互动！
1. Liu, X.M., et al., Gastric Cancer Screening Methods: A Comparative Study of the Chinese New Gastric Cancer Screening Score and Kyoto Classification of Gastritis. Gastroenterol Res Pract, 2022. 2022: p. 7639968.
2. Cao, M., et al., Cancer burden of major cancers in China: A need for sustainable actions. Cancer Commun (Lond), 2020. 40(5): p. 205-210.
3. Yang, S.H., et al., The molecular basis of immune regulation in autoimmunity. Clin Sci (Lond), 2018. 132(1): p. 43-67.
4. Ji J, S.L., Li Z, et al., Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (COMPASSION-15): A randomized, double-blind, phase 3 trial. . Presented at AACR 2024. April 5-10, 2024. San Diego, CA. Abstract CT006., 2024.
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy
苏公网安备 32059002004080号
