肺癌前沿新发展南北大会于2024年4月20日-21日在长春和成都南北两地盛大召开。本次会议设置“ELCC＆AACR肺癌前沿新发展”、“FLAURA2大咖访谈”、“肺癌免疫靶向峰会”、“中青年区域峰会”四大主题峰会，学术内容精彩纷呈。【肿瘤资讯】整理“FLAURA2大咖访谈”环节精华内容，以飨读者。
更优效的强强联合模式，FLAURA2是将要改变临床实践的关键III期临床研究
FLAURA2将改变未来临床实践
程颖教授：今年2月份，FDA已批准奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的适应症，相信不久的将来中国也会获批。我认为FLAURA2是一项会改变临床实践的、重要的III期临床研究。自2005年第一代EGFR-TKI吉非替尼上市以来，EGFR-TKI的发展已有20多年的历程，我们见证了第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼到第二代EGFR-TKI阿法替尼、达可替尼，再到第三代EGFR-TKI的不断发展。FLAURA研究可见，第三代药物在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中的PFS结果最优，也是临床实践中此类患者一线治疗的优选方案。
但我们面临的问题是，不论是第一/二代EGFR-TKI还是第三代EGFR-TKI，都会有获得性耐药或原发性耐药的问题。为进一步提升疗效或使患者获益最大化，研究者和临床专家已经开展了诸多策略。包括我牵头开展的JMIT研究（探索第一代EGFR-TKI联合化疗）以及其他联合治疗模式例如厄洛替尼联合贝伐珠单抗等多项研究显示，第一代EGFR-TKI联合策略可改善PFS，但未能取得OS获益，加之联合治疗的安全性问题，第一代EGFR-TKI联合治疗模式未得到广泛推广。
PFS结果方面，一线奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药有明显的PFS提升，联合治疗使EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS延长约9个月，总体中位PFS达到约30个月[1]。总体可见，从第一代EGFR-TKI约10个月，到第三代EGFR-TKI约20个月，再到第三代EGFR-TKI联合化疗的约30个月，FLAURA2研究在EGFR突变晚期NSCLC领域的PFS方面有量和质的提升。
OS结果方面，2024 ELCC大会上公布第二次OS期中分析结果时（成熟度41%）[2]，OS HR为0.75，相比首次公布结果时OS HR为0.90（成熟度27%），可以看到OS的改善趋势，应该说第三代EGFR-TKI联合化疗非常有希望获得OS阳性结果。
基于FDA已批准了奥希替尼联合化疗的适应症，以及于雁教授在2023 ESMO ASIA大会上汇报的中国人群良好的疗效和安全性数据[3]。相信未来随着研究数据的成熟以及未来适应症在中国的获批，FLAURA2治疗模式一定会改变我们的临床实践。
FLAURA2治疗模式获得权威指南推荐，需要克服挑战
范云教授：EGFR敏感突变是中国肺癌专家非常关注的患者人群。从研究结果可见，FLAURA2研究确实将EGFR-TKI在这类晚期NSCLC患者中的疗效提升到了最高的高度。FLAURA2结果显示奥希替尼联合化疗不仅使EGFR敏感突变晚期患者的PFS提升约9个月，目前也观察到OS获益趋势；而且FDA已批准其适应症，NCCN指南中也将其纳入，下周召开的CSCO指南会也有望纳入FLAURA2治疗模式。因此从改变临床实践的角度，我持非常肯定的态度，FLAURA2是可以改变临床实践的关键研究。
但未来一段时间内我们面临着一些挑战：第一，晚期肺癌患者从最初仅有化疗可用，再到靶向治疗时代只使用靶向药物免除了化疗，再到如今我们需要精准治疗联合化疗，患者可能会有所顾虑；第二，便利性方面受到一些影响，每三周一次需要接受化疗；第三，加入化疗后3-4级不良事件发生率有增加，生活质量可能受到影响，这可能影响患者管理和依从性，但需要指出的是，临床医生对化疗例如骨髓抑制等不良反应的处理，已有较多临床经验和可选用的药物，可以让大部分患者的治疗得到延续性。在患者宣教方面需要和患者进行充分的沟通，未来应用最好能筛选出适合联合治疗模式的人群，包括接受度较高的患者、脑转移患者、L858R突变等人群。
总而言之，虽然面临挑战，但是我相信临床医生会为患者选择最佳的治疗策略，让患者有更长的生存和更好的生活质量。在未来不断追求的精准医学的道路上，我们会有更多的治疗选择和发展。
联合治疗不影响后续治疗，优获益利于全程管理
于雁教授： 第一代EGFR-TKI联合模式取得的研究数据并不是很理想，而FLAURA2作为一项非常关键的探索新型联合模式的研究，在PFS结果方面有约9个月的大幅度提升，将来会改变中国的临床实践。
在精准治疗时代，靶向治疗在晚期NSCLC患者中的广泛应用为晚期患者带来了更长生存，我们更加关注晚期NSCLC患者的全程管理，包括一线奥希替尼联合化疗的耐药机制以及一线治疗进展后的结局等问题。
2023 ESMO ASIA大会上，FLAURA2研究首次公布了关于耐药机制的探索性分析结果[4]。结果显示，奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的耐药机制类似，最常见的获得性耐药机制为MET扩增，其他机制包括EGFR C797S突变、MARK/PI3K通路相关突变等。这提示铂类/培美曲塞联合奥希替尼模式是恰当的，没有对后续二线治疗的选择产生影响。
2024 ELCC大会上，FLAURA2研究公布了一线治疗进展后结局[2]。数据分析时，试验组和对照组分别有55%和44%的患者仍在研究治疗中，分别有46%和60%的患者接受了首次后续治疗，后续治疗的最常见方案均为化疗，而且联合组（32% vs 81%）患者接受化疗的比率更低。
FLAURA2一线治疗进展后有三组生存数据公布，包括随机化开始至首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至二线无进展生存期（PFS2）和至二次后续治疗或死亡时间（TSST）。联合组对比单药组各项指标均有优势，HR约为0.7，联合组对比单药组的中位TFST分别为30.7 vs 25.4个月、中位PFS2分别为30.6 vs 27.8个月、中位TSST分别为NR vs 33.2个月。进展后研究数据支持联合治疗，奥希替尼联合化疗不仅为患者带来了一线治疗时最初9个月PFS的提升，也带来了治疗进展后更长期、平稳、持久的临床获益，这有助于EGFR突变晚期NSCLC患者的后续或全程管理，不论从一线治疗还是后续治疗，奥希替尼联合治疗带来的持久获益有助于全程管理。总体而言，我们观察到在精准治疗的基础上，再联合确实为患者带来了生存获益和后续持续获益的临床效果。
联合治疗打破伴脑转移晚期NSCLC治疗瓶颈，未来可期
奥希替尼可穿透血脑屏障，可最大限度控制脑转移
韩宝惠教授：奥希替尼是第三代EGFR-TKI药物中最优秀的代表。FLAURA研究证实奥希替尼的疗效和获益优于第一/二代EGFR-TKI。FLAURA2研究证实，奥希替尼再联合化疗带来了疗效和获益的巨大优势。临床前研究可见，奥希替尼的优势在于它能够穿透血脑屏障，可非常好地控制脑转移。奥希替尼优秀的颅内疗效已在FLAURA研究中被证实，其标志性优势在于奥希替尼对脏器转移中威胁最大脑转移患者的疗效优于第一/二代EGFR-TKI。
更令人关注的是，对比奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗在EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移患者中的疗效又得到进一步的提升。FLAURA2亚组分析可见，CNS转移患者的中位PFS可达到24.9个月（vs. 13.8个月，HR=0.47）[1]，有非常大幅度的提高，提升约11个月，另外更新结果中可见，CNS亚组OS HR为0.59，奥希替尼联合化疗在颅内的疗效和PFS获益有转化为OS获益的趋势。
总体而言，奥希替尼可透过血脑屏障并显示出良好颅内疗效，加入化疗又锦上添花，进一步提高了奥希替尼的颅内疗效。因此我们期待奥希替尼联合化疗在中国获批之后，临床上我们可用于基线脑转移患者，能最大限度的控制脑转移进展。
对于基线无脑转移患者，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合铂类/培美曲塞会较大幅度降低脑转移的发生(9% vs 19%)。因此，在保证安全的情况下，联合治疗可达到预期效果。通过这种联合模式，我们能够最大限度地将既往威胁OS获益最危险脏器的疾病进展风险降低。
奥希替尼联合化疗有望带来OS获益，可用于包括脑转移在内的多种优势人群
马智勇教授：奥希替尼是非常优秀的第三代EGFR-TKI药物，不论在EGFR敏感突变晚期NSCLC二线治疗还是一线治疗，以及早中期NSCLC患者术后辅助治疗各个领域，奥希替尼均取得了优异的结果。临床医生对奥希替尼疗效和安全性的期望也越来越高，安全性方面目前临床对熟悉药物不良反应的处理和把控已有非常大的进步，因此我们更期待联合治疗更好的疗效以及最终的OS获益。
FLAURA2研究采取了第三代EGFR-TKI联合化疗的治疗方案，EGFR-TKI具有精准的肿瘤细胞杀伤作用，而培美曲塞和铂类具有非选择性的抗肿瘤作用。通过杀死不同的肿瘤细胞群，二者叠加的累加效应可克服肿瘤细胞的异质性或原发性耐药，从而能善临床治疗结果，从临床角度和临床研究的角度，这都是我们所期待的。
程颖教授在本次发布会为我们介绍了第二次期中分析OS结果，OS HR为0.75，成熟度为41%；第一次公布结果时OS成熟度为27%，OS HR为0.90，我们看到了OS的获益趋势，随着成熟度的提升，我们将看到更好的结果。究其背后原因，奥希替尼联合化疗用于一线治疗时为患者带来明显获益，而奥希替尼联合化疗一线治疗进展后也有明显的生存获益优势，这些获益的叠加最终将导致OS的获益，即较短期的生存获益最终会转化为长期OS获益。
在第二次期中分析OS结果中，在不同种族亚组分析中，中国亚裔亚组的OS HR最低，为0.49，即这种联合模式使中国患者死亡风险降低51%。另外，于雁教授在2023 ESMO ASIA大会上公布的中国人群的各项研究数据与全球人群一致。我个人认为，奥希替尼联合化疗取得了优异结果，对未来临床应用有较大的期待。
临床实践中，临床上可能会选择年轻、预期寿命较长、肿瘤负荷较大、脑转移、L858R突变等患者。我更期待在这些患者中奥希替尼联合化疗有更好的结果，对这部分患者来说也是更好的选择。临床治疗过程中，需要医生和患者共同努力和探讨，尽量为患者选择个体化治疗模式。
靶向联合策略是新战场、新领域，未来联合治疗策略将更加个体化
韩宝惠教授：靶向治疗是精准治疗中最具典范的治疗模式，在中国、在全球的应用已经有20多年的历史，积累了丰富的经验。靶向治疗从后线走到前线，成为目前治疗的主体。未来靶向联合治疗是一个大原则，对于哪类人群联合、如何联合，哪个疾病阶段联合，都需要进一步探讨。个体化永无止境，我们要根据患者的具体情况，整合我们联合治疗类型和策略。
联合治疗的大原则是需要进行有效的、安全的联合。毒性增加而疗效未增加不是联合治疗的目的。而奥希替尼联合化疗的模式被证明是安全有效的，可大幅度改善PFS，而且能够转化为OS获益，这和我们预期联合治疗效果一致。另外，联合治疗的最终目标是最大限度地提高疗效，减少耐药发生。靶向治疗通过阻断信号通路抑制肿瘤，化疗通过与之不同的作用机制，二者协同作用可减少耐药的发生。
靶向联合领域是新的战场、新的领域。我们需要考虑具体的治疗策略，强调个体化，因为并不是所有患者都适合联合治疗。药物联合时不是单纯的叠加，因此设计联合治疗方案时，应避免毒性叠加的一些联合策略，扬长避短，发挥更大优势。药物剂量也需要个体化，每位患者的耐受剂量也不同。临床上需要根据不同患者采取个体化联合策略，提高疗效，减少毒性反应。
总之，在抗肿瘤领域，联合策略提供了多方位、多渠道控制肿瘤的有效方法，有助于提高疗效，减少耐药性。当然需要注重患者的生活质量和管控毒副反应。随着临床研究技术和临床研究以及毒副反应管理技术的提高，我相信未来的联合治疗策略将更加精准，更加个体化。
疗效优、安全性可控，FLAURA2初步实现联合治疗初衷
程颖教授：联合治疗策略应用最多的是无驱动基因突变的瘤种，例如肝癌和小细胞肺癌，小细胞肺癌领域我们采用免疫联合化疗、免疫联合化疗再联合抗血管生成药物；肝癌领域也采用多种药物联合。在敏感突变人群中还要继续探索靶向治疗联合策略有以下原因：肿瘤中有很多基因突变的发生率相对较低，还会出现复合突变的情况，且有不同的耐药机制，以及治疗过程中出现的获得性耐药机制等原因。
联合治疗的前提是活得更好，其最终目标是为让患者真正活得更长。FLAURA研究可见，奥希替尼安全性良好，因此我们基于奥希替尼开展了一系列的探索。目前除了奥希替尼联合化疗之外，多项研究也在探索中包括双抗类药物的联合、奥希替尼联合ADC药物等研究都在探索中。简言之，联合治疗只有一个目的：使病人能够克服耐药、活得更好更长。
关于安全性问题，将联合治疗的毒性降到最低是我们考量的重要因素。在FLAURA2研究中我们采用了大家熟悉的两种药物，因此临床上可进行良好的管理。从FLAURA2研究中观察到该联合模式的安全性在可控范围内。同时我们看到FLAURA2研究提高了总人群和脑转移人群的疗效和缓解率，PFS有近10个月的延长，OS有获益趋势，疗效和获益都有很大提高，总的来说真正实现了联合治疗的初衷。
随着未来研究数据进一步的公布，未来可能会有关于临床特定人群选择或优势优势人群的更多数据，目前我们在临床研究数据中看到脑转移、L858R突变等人群中看到更优的结果。或者临床上我们会选择肿瘤负荷较重突变、治疗意愿较强的人群。随着未来进一步数据的公布，可能会有更多、更细致的解读呈现出来，未来临床上临床医生会有更多抓手。
联合治疗向多元化发展，丰富治疗手段将为患者带来更多选择
“1+1>2”的联合发挥更大作用，未来将有多种联合策略
韩宝惠教授：联合治疗策略中联合化疗只是其中选项之一，未来会有更多选项（例如联合局部治疗对寡病灶的处理），联合新型治疗手段（例如ADC药物）的疗效也在探索之中。联合的原则是各种联合必须是有效、安全的联合，能体现1+1>2的效果。联合治疗最好是能将PFS转化为OS获益，才能体现联合治疗的优势。如果最终OS结局一样，联合治疗策略的应用可能有争议。
我们团队开展的TKI联合抗血管生存药物的治疗取得了约30个月PFS结果，预计在今年WCLC大会上公布结果。但是TKI联合抗血管生成药物也有其禁忌症，并不是适合于所有患者。因此我们开发出一种治疗策略，它可能适合于特定人群，但还是需要更加丰富治疗手段，联合治疗策略是能通过多种探索、多种途径、多种方法，共同提高整体肺癌的控制率。随着多种手段的丰富，不同患者会选择一种最适合的手段，而不是只有单一的治疗手段，这不符合改善临床现状和提高疗效的需求。目前奥希替尼联合化疗取得成功，我们也期待奥希替尼联合其他药物例如抗血管生成药物、新型创新疗法等能够获得预期效果。
FLAURA2开创先河，精准化联合是未来大势所趋
程颖教授：我个人认为在联合治疗探索的路上，未来将会趋向更加精准化的联合，目前的联合策略主要针对所有人群，未来需要精准化联合，会有更长的道路要走，但随着先进技术的提高，包括对肿瘤、肿瘤微环境、耐药机制、表观遗传学的深入了解，精准化联合的部分问题肯定会得到解决。
除了在驱动基因突变人群中进行联合治疗的探索，我们也在驱动基因阴性人群中探索免疫联合策略，多项相关研究正在开展之中，我们也在开展相关的探索包括基因组、转录组、蛋白组、表观遗传代谢等方面的研究，我们希望通过更全面、更系统、更综合的办法，能够清晰了解和实现精准的联合。
另外，未来临床上我们可能会根据患者的生物学特征或动态特征给予患者治疗策略。根据患者情况减少或增加治疗的模式是理想的状态，但仍有很长的道路要走，这需要通过科学家开展更多的研究，我们共同探索，寻找到更精准的联合治疗策略，实现真正意义上的“加加减减”。
总体而言，FLAURA2研究无疑为我们开创了联合治疗先河，也带来我们更多思考，未来如何进一步优化，需要临床专家、科学家、生物学专家共同努力，清晰了解生物学特征，最终实现临床上的排兵布阵和加加减减。
[1]P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13.
[2]Natalia Valdiviezo, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. 2024 ELCC. Abstract 4O.
[3]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 China cohort. 2023 ESMO Asia. Abstract 562P.
[4]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Acquired mechanisms of resistance to first-line (1L) osimertinib with or without platinum-based chemotherapy (CT) in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: Preliminary data from FLAURA2. 2023 ESMO Asia. Abstract 514MO.
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