卵巢功能与乳腺癌之间的关系早在19世纪就得到了证实，近数十年来，卵巢功能抑制（OFS）在乳腺癌中的应用受到越来越多的关注。2024年3月，基于新的循证医学证据，在5位组长、1位编审专家、1位共识执笔人以及全国42位乳腺癌临床专家的共同商讨和推动下，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发布了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》（下称2024版共识）。
2024版共识发布后引发了广泛的关注和热议。笔者特别邀请到共识执笔人、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，针对2024版共识内容进行深度访谈。
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导、一期临床研究病房医疗主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院 临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
获2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
Diseases＆Research副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文72篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol等）
Q：首先，请您介绍下《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》的主要更新点？
张剑教授：主要的更新点集中在三个方面。一个是OFS的获益人群、OFS联合方案的选择以及药物去势（GnRHa）用药时机，为临床提供了更为详细的GnRHa用药推荐的条件；第二个是新增早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径，首次将临床上不够清晰的概念进行了提炼，期待能够更好地反哺临床实践；第三个是新增GnRHa长效制剂用于绝经前需OFS的患者。在这次共识更新中，我们详细梳理了关于OFS治疗方案选择、安全管理、新辅助治疗等方面的新研究和新进展。然而，临床实践中仍存在许多悬而未决的问题。我们将在后续继续深入讨论这些问题，请大家拭目以待。
Q：根据您的临床经验并结合2024版共识的更新，您认为应如何确定绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者中哪些人最能从OFS中获益？随着证据的不断演进，您如何在低危与中高危患者中权衡OFS的利弊，如何选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的获益人群？另外，您更倾向于在化疗同时开始使用GnRHa以保护卵巢功能，还是建议等化疗完成后再开始使用？
张剑教授：从2024年版共识来看，GnRHa是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者OFS治疗的首选，地位不可动摇，可使患者长期获益。我从OFS获益人群、联合用药方案和用药时机来谈谈我的观点。
相比手术的有创性和不可逆性以及放疗疗效的局限性，GnRHa药物可迅速降低绝经前女性血清雌激素水平，其抑制程度与手术去势相似，停药后卵巢功能多可恢复。对于所有患者来说，OFS均可作为化疗期间的卵巢功能保护策略；对于激素受体阳性乳腺癌患者，OFS是与芳香化酶抑制剂 (AI) 或他莫昔芬（TAM）联合使用的辅助内分泌治疗的关键组成部分[1]。关于GnRHa药物长期疗效的探索，一项亮丙瑞林3月剂型联合他莫昔芬5年治疗的10年随访研究显示，患者10年OS率可达96.9%[2]。SOFT-TEXT研究中位随访13年的结果显示，与单独使用TAM相比，无论联合哪种口服内分泌治疗药物，使用OFS均可提高总生存率[3]。此外，STO-5研究的20年随访[4]及亚裔人群的ASTRRA研究8年随访数据[5]也已发布，早期乳腺癌患者中OFS治疗可显著降低患者10年以上复发风险得以证实。因此，2024版共识建议将GnRHa药物作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌OFS的首选。
GnRHa是OFS治疗的首选方法，多项循证证据提示GnRHa治疗可使患者获得长期生存获益，降低复发风险。
本次共识中将中高危风险评价体系更新，规范绝经前中高危患者的治疗方案选择
在风险分层上，经过多位临床专家的严谨商讨，纳入monarchE研究[6]和NATALEE研究[7]中的中高危风险分层评价体系，并与《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2024年版)》[8]形成统一理念，以利于临床实践的规范化，即综合疾病分期、淋巴结累及状态、Ki-67增殖指数、分化及浸润、基因评分等，对绝经前激素受体阳性/HER2阴性早期乳腺癌的内分泌治疗进行推荐。
在OFS联合传统内分泌治疗的基础上，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可进一步降低激素受体阳性早期乳腺癌患者的复发风险。
基于monarchE研究[6]和NATALEE研究[7]，对于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，应用 OFS+AI/TAM+特定CDK4/6抑制剂方案可使患者获益更为显著。治疗建议需根据风险进行调整，获益人群需精准，尽量与临床方案保持一致，包括：淋巴结阳性，淋巴结阴性且满足任一条件[G3，G2伴 Ki-67增殖指数≥20%，G2伴多基因检测(21基因评分、Prosigna PAM50、MammaPrint、EndoPredict)高危]。
2024版共识对于含GnRHa的内分泌治疗的推荐建立在规范化疗的前提下，用药方案应根据化疗前的卵巢功能状态进行选择。该推荐的主要原因在于化疗后闭经并非绝经的确定性指标。ASTRRA研究中接受化疗的绝经前<45岁患者93.6%在两年内恢复月经，表明化疗后闭经对大多数年轻患者而言只是暂时的现象，然而ASTRRA研究的观察时间长达2年[5]，过长的等待期将导致一些患者尤其是高危患者错失接受OFS和AI治疗的机会，影响生存获益。
Q：2024版共识的一大亮点是制定了早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径，从您的临床经验来看，应如何界定全程管理？GnRHa在早期/局部晚期乳腺癌全程管理中的作用如何？在全程管理中有哪些需特别注意的问题？
张剑教授：经过多轮讨论，2024版共识开创性地制定了早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径，但全程管理对于临床来说不算是一个新的概念。从患者的鉴别诊断到新辅助治疗、手术治疗及术后辅助治疗，都属于患者全病程管理的重要组成部分。全程管理路径可提供个体化的治疗策略，充分考虑患者的分期、淋巴结状态、多基因检测结果以及药物治疗情况。
在GnRHa的生育力保护方面，迄今为止最大的几项试验如POEMS研究[9]、PROMISE-GIM6研究[10, 11]、2018年JCO的荟萃分析[12]支持在化疗同步使用GnRHa，以帮助卵巢保护并维持绝经前女性的生育能力，且不会对化疗效果产生不利影响。
在乳腺癌的全程管理中，依从性是一个至关重要的因素，它对患者的治疗效果产生直接影响。2023 SABCS公布了一项依从性不佳影响HR+乳腺癌患者预后的调查结果，长期停药增加HR+乳腺癌患者复发和死亡风险。而长期治疗过程中，患者的依从性往往呈现下降趋势[13]。一项系统性分析表明，在乳腺癌辅助内分泌治疗的第1年至第5年，患者的依从性平均共下降25.5%[14]。有效的依从性管理可通过多学科行动计划和线上平台实现。多学科团队的协作和培训，以及患者与医生的沟通，有助于提高患者对治疗的理解和依从性。长效剂型药物能降低患者用药频率，更具提升患者依从性的优势。此外，线上平台提供数字化随访的可能性，能够实现远程监测和管理，进一步促进患者的依从性。依从性管理在乳腺癌全程管理中至关重要，可改善治疗效果，降低复发和死亡的风险，提高患者的生存率和生活质量。
Q：我们也关注到共识对GnRHa长效制剂有推荐，相较于传统的1个月剂型GnRHa，在早期乳腺癌的治疗中引入3个月剂型GnRHa有哪些明显的临床优势？这两种剂型在长期成本效益方面有何不同？
张剑教授：这确实是共识的一大亮点，但我们并不是第一个推荐GnRHa长效制剂的共识。
3月剂型GnRHa已被其他国内外各大指南提及和推荐[8, 15, 16]，2024年版共识中描述了几项评估长效制剂用于乳腺癌患者内分泌治疗和临床疗效的研究，提出了GnRHa的长效制剂（3月剂型）的使用。其中一项研究纳入了绝经前/围绝经期的乳腺癌患者，比较了亮丙瑞林3.75mg（1月剂型）和亮丙瑞林11.25mg（3月剂型）的临床疗效。该研究结果显示：亮丙瑞林1月剂型和3月剂型均可快速持久降低雌激素水平，于2-4周内快速降低雌二醇水平，4周时可降至30 pg/mL以下，并且在整个治疗期间使患者雌激素维持在绝经后水平[17]。
目前，GnRHa代表药物有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林，亮丙瑞林3月剂型的使用更为广泛。一项研究采用公开数据和文献以及乳腺癌临床专家调研，比较两种GnRHa药物亮丙瑞林 11.25 mg 3月剂型和戈舍瑞林 3.6 mg 1月剂型作为中国绝经前激素受体阳性早期乳腺癌术后中高危患者辅助内分泌治疗的治疗成本。结果显示，与1月剂型相比，3月剂型5年内的注射和相关就诊次数减少28次，并节约患者经济成本[18]。
Q：您认为2024版共识更新对早期乳腺癌患者的临床治疗有何重要意义？
张剑教授：2024版共识是自2016年初版共识以来的第3次更新，基于最新研究更新了获益人群，对GnRHa在绝经前早期乳腺癌患者中的应用进行了详细讨论，明确了其作为OFS方式的首选地位，这对于确保治疗的有效性和患者的生活质量具有重要意义；通过纳入最新的研究成果和数据分析，如CDK4/6抑制剂联合含OFS的辅助内分泌治疗方案中的最新数据及患者风险分层方法，为临床医生提供了更为详细和明确的治疗建议，这些建议有助于临床医生根据患者具体情况制定个体化方案，从而提高疗效，降低复发风险；长效剂型的引入为治疗计划的制定提供了新的选择；另外，共识汇总了绝经前HR+乳腺癌患者的新辅助研究，制定了全病程管理路径，我们期待在未来见证这一举措对临床实践的有益影响。
OFS 是接受化疗的绝经前女性卵巢功能保护的重要策略，也是大多数激素受体阳性乳腺癌患者（尤其中高危复发风险患者）辅助内分泌治疗的关键组成部分。2024年版专家共识从多个方面为优化OFS临床实践提供指导，有助于改善患者长期生存和生活质量，对提升乳腺癌治疗水平、推动领域的诊疗发展具有重要意义。
1. Molinelli, C., et al., Ovarian Suppression: Early Menopause and Late Effects. Curr Treat Options Oncol, 2024. 25(4): p. 523-542.
2. Kurebayashi, J., et al., A follow-up study of a randomized controlled study evaluating safety and efficacy of leuprorelin acetate every-3-month depot for 2 versus 3 or more years with tamoxifen for 5 years as adjuvant treatment in premenopausal patients with endocrine-responsive breast cancer. Breast Cancer, 2021. 28(3): p. 684-697.
3. Pagani, O., et al., Adjuvant Exemestane With Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer: Long-Term Follow-Up of the Combined TEXT and SOFT Trials. J Clin Oncol, 2023. 41(7): p. 1376-1382.
4. Johansson, A., et al., Twenty-Year Benefit From Adjuvant Goserelin and Tamoxifen in Premenopausal Patients With Breast Cancer in a Controlled Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol, 2022. 40(35): p. 4071-4082.
5. Baek, S.Y., et al., Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer After Chemotherapy: An 8-Year Follow-Up of the ASTRRA Trial. J Clin Oncol, 2023. 41(31): p. 4864-4871.
6. Johnston, S.R.D., et al., Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2023. 24(1): p. 77-90.
7. BARDIA A, H.G., LIPATOV O, Invasive disease-free survival across key subgroups from the phase III NATALEE study of ribociclib + a nonsteroidalaromatase inhibitor in patients with HR+/HER2- early breast cancer. Ann Oncol, 2023. 34: p. S1261-S1262.
8. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组, 中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2024年版）. 中国癌症杂志, 2023. 33(12): p. 1092-1187.
9. Moore, H.C.F., et al., Final Analysis of the Prevention of Early Menopause Study (POEMS)/SWOG Intergroup S0230. J Natl Cancer Inst, 2019. 111(2): p. 210-213.
10. Lambertini, M., et al., Ovarian Suppression With Triptorelin During Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy and Long-term Ovarian Function, Pregnancies, and Disease-Free Survival: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314(24): p. 2632-40.
11. Del Mastro, L., et al., Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer: a randomized trial. JAMA, 2011. 306(3): p. 269-76.
12. Lambertini, M., et al., Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists During Chemotherapy for Preservation of Ovarian Function and Fertility in Premenopausal Patients With Early Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient-Level Data. J Clin Oncol, 2018. 36(19): p. 1981-1990.
13. Wu, Y.H.J.C.Y., Effect of interruption or discontinuation of endocrine therapy on the prognosis of breast
cancer patients: a cohort study using the real-world database. SABCS 2023, 2023.
14. Yussof, I., et al., Factors influencing five-year adherence to adjuvant endocrine therapy in breast cancer patients: A systematic review. Breast, 2022. 62: p. 22-35.
15. Yeo, W., et al., Treating HR+/HER2- breast cancer in premenopausal Asian women: Asian Breast Cancer Cooperative Group 2019 Consensus and position on ovarian suppression. Breast Cancer Res Treat, 2019. 177(3): p. 549-559.
16. Burstein, H.J., et al., Endocrine Treatment and Targeted Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol, 2021. 39(35): p. 3959-3977.
17. Boccardo, F., et al., Endocrinological and clinical evaluation of two depot formulations of leuprolide acetate in pre- and perimenopausal breast cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol, 1999. 43(6): p. 461-6.
18. 范 蕾, Y.Y.-C., 杜 芬, 中国绝经前激素受体阳 性乳腺癌辅助内分泌治疗最小成本分析. 中国药物经 济学, 2020. 15(4): p. 5-10.
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