鼻咽癌（NPC）是一种常见的头颈部恶性肿瘤，放疗是治疗NPC的主要手段之一，而调强放射治疗（IMRT）已成为一种适形和精确的方法，可显著提高NPC的生存率，同时最大限度地减少对正常组织的损伤，并减少急性和晚期反应。然而，放疗后可能发生的放射性鼻咽坏死（PRNN）是一种严重的并发症，可能导致颈内动脉（ICA）破裂引发大出血，严重威胁患者的生命安全。目前，对于PRNN患者的治疗主要采取的是对症治疗和紧急止血措施，但对于如何预防致命性大出血的研究仍显不足。
2023 年 12 月 17 日，Otolaryngology– Head and Neck Surgery杂志在线发表了一项来自中山大学肿瘤防治中心华贻军教授团队的研究[1]，提供了有关这一问题的新视角。该研究旨在探讨预防性ICA处理对PRNN患者致命性大出血的影响，以期为临床治疗提供新的思路和方法。
主要从事鼻咽癌的放射治疗、化疗以及免疫治疗为主的综合治疗。专注初治鼻咽癌的减毒增效治疗方案的优化以及复发转移鼻咽癌的综合治疗。专科特色为复发鼻咽癌的微创外科治疗。近年在The Lancet, JCO, Annals of Oncology, Journal for Immunotherapy of Cancer，Cell Disease and Differentiation，EJC等期刊发表SCI论文20余篇；
Cancer Plus 杂志编委
第二届广东实力中青年医师
中德医学协会循证医学专委会 副主任委员
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）放射免疫工作委员会 委员
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）放射免疫青年委员会 常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会 委员秘书
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会青年委员会副主任委员
广东省精准医学应用学会罕见肿瘤分会常务委员
广东省医用耗材管理学会 常务理事
广东省医用耗材管理学会临床创新与转化专委会 主任委员
研究背景
据报道，鼻咽坏死（NN）是IMRT最严重的后遗症之一，特别是在因疾病复发而需要再次照射的患者中常见。而PRNN是指鼻咽组织的变性（如鼻咽粘膜、头长肌、咽旁脂肪组织和基底部骨骼），通常伴有剧烈头痛和鼻异味。PRNN患者死亡的主要原因是ICA破裂导致的大出血。既往几项研究探索了预防ICA破裂和出血的策略，如预防性ICA闭塞和ICA支架预治疗。然而，当PRNN进展为ICA破裂和大出血时，紧急手术策略较为局限。
据悉，本研究首次证明了预防性ICA闭塞可显著降低PRNN患者大出血的发生率。
材料与方法
研究对象
本研究为回顾性队列研究，目的是确定PRNN患者治疗期间ICA相关大出血和死亡的风险因素，并评价这些患者的预防性ICA管理。
研究纳入2010年1月至2022年9月期间在中山大学肿瘤防治中心接受放疗后诊断为NPC并发生NN的患者（图1）。研究主要终点为全因死亡的发生率，次要终点为大出血事件的发生率。
图1 研究流程图
数据收集
研究回顾性收集了临床数据，包括人口统计学和临床特征、术前和术后病理诊断、治疗方式、实验室检查、MRI结果、相关生存结局和随访数据。根据影像学检查结果，检索肿瘤的解剖位置、浸润边缘、颈淋巴结和远处器官转移。
统计分析
采用Cox比例风险回归分析，计算大出血和生存率的风险比（HR）。使用列线图整合预测模型并进行参数校准。所有统计分析均采用R（版本4.0）和SAS（版本9.8）进行。P <0.05表示差异有统计学意义。
研究结果
患者基本情况
本研究纳入了254名PRNN患者，诊断时的中位年龄为53岁。大多数患者为男性（n = 198），主要组织学类型为未分化型非角化性癌（n = 237）。所有患者均接受放疗，107例在第一疗程根治性放疗后发生PRNN，113例在第二疗程放疗后发生PRNN。在复发性NPC队列（n = 150）中，77例患者为III期，48例患者为IVA期。这些复发病例的主要治疗策略包括放疗联合化疗（n = 57），仅少数患者接受了单纯化疗（n = 13）或单纯手术（n = 5）。
在82例患者中观察到ICA异常（图2）。从坏死部位到ICA的中位最近距离为3.0 mm。 在研究人群中，72例患者发生了大出血，从坏死发作到出血的中位时间间隔为21.6个月。 84例患者接受了预防性ICA闭塞，14例患者因鼻咽部大出血接受了治疗性ICA闭塞（图2）。接受预防性ICA闭塞的患者大出血的发生率显著低于未接受该干预的患者（3.6% vs 40.6%，P <0.001）。治疗方法包括手术修复（188例）和姑息治疗（66例）。研究人群的中位总生存期（OS）为23.7月，死亡率为41.3%。
图2 颈内动脉暴露在坏死的空腔中。(A)轴位T1W增强扫描：咽旁间隙缺损及颈内动脉受累。颈动脉的三维对比增强磁共振血管造影图像集的冠状面最大强度投影（MIP）显示在栓塞前（B）和栓塞后（C）右颈内动脉严重狭窄。
PRNN大出血的潜在相关临床因素
通过单因素Cox回归分析，将4个临床变量确定为PRNN的相关因素。这些因素包括手术修复坏死（HR：0.12，95%CI：0.07‐0.20，P <0.001）、预防性ICA闭塞（HR：0.09 ，95% CI：0.03‐ 0.28，P <0.001）、坏死组织分期（HR：2.00，95% CI：1.45‐ 2.78，P <0.001）和异常ICA（HR：2.24，95% CI：1.32 - 3.83，P = 0.003；表1）。
PRNN中死亡率的潜在相关临床因素
运用单因素Cox回归分析探讨影响PRNN患者生存的潜在危险因素。结果表明，严重的临床变量显著影响患者的生存状态。这些变量包括手术修复坏死（HR：0.21，95% CI：0.14‐0.30，P <0.001），第二疗程放疗后PRNN（HR：1.53，95% CI：1.04‐2.25，P = 0.032），预防性ICA闭塞（风险比：0.42，95% CI：0.25‐0.71，P =0.001）、坏死组织分期（风险比：1.66，95% CI：1.28‐2.16，P <0.001）、大出血发生率（HR：5.60 ，95% CI：3.77‐8.31，P <0.001；表1）。
表1 与PRNN患者大出血或死亡相关的危险因素
PRNN出血和死亡预后模型的建立
采用多因素Cox回归分析，探讨潜在临床因素与大出血发生的关系，以及潜在临床因素与死亡率的关系。结果显示，3个临床因素被确定为大出血发生的重要预测因素：手术修复坏死（HR：0.15，95% CI：0.07 - 0.33，P <0.001）、预防性ICA闭塞（HR：0.18，95% CI：0.05 - 0.58，P = 0.004）和坏死部位至ICA的最近距离≤3 mm（HR：1.93，95% CI：1.04 - 3.57，P = 0.037）。
基于这3个预测因子的权重，构建了名为Pred_Hemo的预后模型，并将其整合到列线图中（图3）。该模型的曲线下面积（AUC）为0.91（图4A），通过bootstrap重采样测定。在大出血模型的ROC曲线中，临界值=最大化（灵敏度+特异性-1）。高风险定义为风险评分≤临界值，低风险定义为风险评分>临界值。使用10倍交叉验证评估模型的区分能力和校准，以预测非大出血的1年、2年和5年概率（图4B）。结果表明，Pred_Hemo模型可有效区分PRNN出血患者和未出血患者，Harrell’c指数为0.65（95% CI：0.62 - 0.68；图5）。
图3 PRNN患者大出血预后模型的建立
图4A 大出血和死亡率模型的受试者ROC曲线
图4B 基于风险评分的高风险和低风险组大出血概率曲线
此外，3个临床因素被确定为死亡率的重要预测因素：手术修复坏死（HR：0.37，95% CI：0.22 - 0.63，P =0.002），出现鼻咽大出血（HR：3.67，95% CI：2.27 - 5.91，P <0.001），坏死部位至ICA的最近距离≤3 mm（HR：1.72，1.12 - 2.63，P =0.013）。
基于这3个预测因子的权重，构建了名为Pred_Mort的预后模型，并将其整合到第二个列线图中（图5）。该模型的AUC为0.82（图4A）。通过10倍交叉验证评估了模型的区分能力和校准，以预测1年、2年和5年OS概率（图4C）。结果表明，Pred_Mort模型同样可以有效区分死亡状态的PRNN患者和存活状态的PRNN患者，Harrell’c指数为0.76（95% CI：0.71 - 0.80；图5）。
图4C 高风险和低风险组死亡概率曲线
图5 PRNN患者死亡率预测模型的建立
结论
研究结果发现，预防性ICA闭塞、手术修复坏死和坏死部位至ICA最近距离≤3 mm的列线图对出血区分展现了出色的判别能力。这一工具不仅有助于临床医师快速识别出高风险患者，还为制定个性化的预防性策略提供了有力支持。
另外，研究识别了3个高危因素，表明PRNN患者需要预防性ICA治疗：（1）鼻镜检查提示ICA暴露；（2）MRA扫描显示ICA有狭窄受侵迹象；（3）磁共振成像显示坏死腔内ICA壁周围软组织覆盖深度<3 mm。通过对这些因素的综合考量，我们可以为患者提供更为精准和有效的治疗方案。
综上所述，预防性ICA管理在降低PRNN患者出血风险和提高其生存率方面发挥着关键作用。未来，期待通过进一步的研究和实践，不断优化和完善这一策略，为更多PRNN患者带来希望和福音。
[1] Liu YL, Wen K, Zhang WJ, Ouyang YF, Chen JH, Gu YK, Mei Q, Chen MY, Hua YJ, Li J. Assessment of Prophylactic Internal Carotid Artery Management in Postradiation Nasopharyngeal Necrosis Patients. Otolaryngol Head Neck Surg. 2024 Feb;170(2):447-456.
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