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Cancer Cell | 江一舟/邵志敏/胡欣团队功能性解析乳腺癌基因组变异互作在精准治疗中的指导价值

2024年04月09日

来源：BioArt

得益于二代测序技术的普及及对肿瘤基因组认知的不断深入，肿瘤的精准治疗已取得显著进展，乳腺癌的治疗效果得以不断提升。基因组学指导的精准治疗，如PARP抑制剂和抗HER2靶向治疗等，显著改善了特定基因组变异患者的预后。然而，尽管精准治疗在乳腺癌中已初见成效，但仍面临着疗效个体差异大且部分患者易耐药等挑战。其中一个重要原因是， 临床的精准治疗决策过于关注单一驱动性基因组变异，而忽视了多基因组变异互作对疗效的影响。

基因组变异互作主要是指基因组变异事件的共现（co-occurrence）和互斥（mutual exclusivity）。 共现是指不同功能的基因组变异事件发生于同一肿瘤中，提示基因变异事件之间可能存在功能协同，仅靶向其中一个事件可能出现耐药，需同时靶向两个事件才能有效杀伤肿瘤。而互斥的基因组变异事件极少同时发生于同一肿瘤中，提示基因变异事件之间的功能冗余或拮抗。近年来，肿瘤基因组变异互作受到越来越多的关注，但其临床转化价值仍有待探索。

2024年4月8日，复旦大学附属肿瘤医院江一舟、邵志敏和胡欣团队在 Cancer Cell 上发表题为 Genetic interactions reveal distinct biological and therapeutic implications in breast cancer 的文章，他们系统性绘制了全面的乳腺癌基因组变异互作网络，结合临床治疗队列及体内外模型功能性解析了基因组变异互作对乳腺癌治疗结局的影响，提出了基于基因组变异互作的精准治疗新策略（beyond individual driver alterations）。

研究人员首先绘制了乳腺癌基因组变异互作网络，该网络包括50对共变异事件和30对互斥变异事件。该互作网络涵盖了既往文献已报道的经典事件，如TP53突变和MYC扩增之间的共现以及PIK3CA-AKT1间的互斥突变，同时也包含了既往文献未曾报道的新事件，如TP53突变-MYB拷贝数扩增的共现等。

随后，研究人员利用前瞻性收集的临床治疗队列，分析了高频基因组变异互作事件在乳腺癌中的预后及预测价值。针对其中具有重要临床转化价值的基因组变异互作事件，研究人员结合细胞系、患者来源的类器官、肿瘤碎片及体内模型，解析了其在疗效预测中的重要作用并探讨了相关分子机制。其中，TP53突变-AURKA拷贝数扩增的共现（TP53 ^mut -AURKA ^amp ）约占腔面型乳腺癌的4.9%，可通过促进中心体扩增及非整倍体诱导腔面型乳腺癌的他莫昔芬治疗耐药；胚系BRCA1突变-MYC拷贝数扩增的共现（gBRCA1 ^mut -MYC ^amp ）约占三阴性乳腺癌的4.6%，可通过促进DNA双链断裂及基因组不稳定增敏三阴性乳腺癌PARP抑制剂；TP53突变-MYB拷贝数扩增的共现（TP53 ^mut -MYB ^amp ）约占三阴性乳腺癌的7.3%，可通过影响肿瘤新抗原呈递诱导三阴性乳腺癌免疫治疗耐药。重要的是，研究人员发现gBRCA1 ^mut -MYC ^amp 和TP53 ^mut -MYB ^amp 的分布具有“复旦分型”的亚型特异性，主要富集于基底样免疫抑制（BLIS）亚型，进一步确证了BLIS亚型基因组不稳定及免疫微环境抑制的生物学特征和背后的分子机制。因此，本项研究 从基因组变异互作的角度进一步拓展了三阴性乳腺癌“复旦分型”的内涵 。

综上所述， 该研究通过基因组学的整合分析及治疗队列和功能实验的验证，系统性功能解析了乳腺癌基因组变异互作对疗效的影响。 值得一提的是，本项研究的结果借助复旦大学附属肿瘤医院精准肿瘤中心的基因组靶向测序平台反哺临床实践。临床医生及研究人员可基于基因组靶向测序的结果获取患者基因组变异互作状态，从而更好地指导癌患者的精准治疗。本研究系复旦肿瘤乳腺癌精准诊疗体系的又一重要成果，进一步完善了“临床问题-科学研究-临床实践”的闭环，为优化乳腺癌精准治疗策略提供了重要的理论依据。

参考文献

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.006

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2024年04月09日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

肿瘤的精准治疗已取得显著进展，乳腺癌的治疗效果得以不断提升。基因