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2024 APASL｜许丽霞教授：GemCis联合PD-L1抑制剂、TKI方案有望使更多BTC患者获益

2024年04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年3月27日~31日，第33届亚太肝病研究学会年会（APASL 2024）在日本京都隆重召开。本次大会上，一项“吉西他滨联合顺铂（GemCis）+PD-L1抑制剂+仑伐替尼治疗晚期胆道系统恶性肿瘤（Biliary tract cancers，BTC）”的研究结果受到学界广泛关注。对此，我们特邀该研究的第一作者、中山大学附属第一医院许丽霞教授解读该研究，并就BTC领域的治疗现状及未来探索方向进行分享。

许丽霞

副主任医师、博士生导师

中山大学附属第一医院肿瘤科副主任
博士毕业于香港中文大学
美国哈佛大学Dana-Farber Cancer Institute访问学者
广东省自然科学基金杰出青年
广州市珠江科技新星
国际消化疾病大会杰出青年学者奖
广东省科技进步一等奖
以第一、通讯作者在Annals of Oncology、Gut（3篇）、Journal of Hepatology、Cancer Research（3篇）等权威期刊发表SCI论著20余篇
获得国内外授权发明专利6项
主持国家自然科学基金面上项目、青年项目等基金项目
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会委员
广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青年专业委员会副主委

能否请您简要介绍BTC的疾病特点及诊疗现状？

BTC包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌等。BTC的病因、疾病行为及起源部位均呈现高度异质性，其发病机制复杂，涉及癌基因突变、表观遗传调控失调、免疫代谢微环境重塑等。BTC与胆道结石、华支睾吸虫（简称“肝吸虫”）感染等因素密切相关。近期，我们团队在匡铭教授的带领下，探索了肝吸虫相关肝内胆管癌的脂肪酸代谢特征及其重塑肿瘤免疫微环境的新机制，研究结果已发表在国际肝病期刊Journal of Hepatology上¹。

BTC发病率在全球范围内呈上升趋势。2020年，我国BTC新发病例数约为2.9万，约占全球的25%，死亡人数约为2.3万，约占全球的27%²。早期BTC治疗以外科手术为主。但由于BTC具有发病隐匿、进展速度快等特点，患者早期诊断较为困难，大部分患者在确诊时已处于进展期，仅20%左右患者初诊时有手术治疗的机会，但术后1年内的复发率超过60%，5年生存率仅5%～10%³。晚期不可手术的BTC患者主要依赖系统治疗（包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等）。然而，单一治疗手段疗效相对有限，需要进行多种治疗方法的联合以改善患者的生活质量、延长患者生存期。

目前对于BTC免疫治疗的推荐情况如何？还有哪些亟待解决的难题？

基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966这两项前瞻性III期临床试验，目前国内外指南对于初始不可切除的BTC均优先推荐化疗联合免疫治疗。在TOPAZ-1研究中，GemCis联合度伐利尤单抗方案将晚期BTC患者的中位总生存期（OS）从11.3个月提高到12.9个月，无进展生存期（PFS）从5.7个月提高到7.2个月，客观缓解率（ORR）从18.7%提升至26.7%^4,5。目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南（2023版）》（简称“CSCO指南”）推荐了GemCis+度伐利尤单抗作为晚期BTC患者的一线治疗（I级推荐，1A类证据）。随后，KEYNOTE-966研究显示，GemCis联合帕博利珠单抗治疗晚期BTC的中位OS为12.7个月，对照组为10.9个月，ORR为28.9%⁶。由此，该方案也获得了CSCO指南的I级推荐。对于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）等具有特殊基因表型的BTC患者，CSCO指南推荐单药免疫治疗，包括帕博利珠单抗治疗（II级推荐）。其他免疫治疗方案的推荐主要是基于小样本量的Ⅱ期临床研究，包括：GEMOX联合卡瑞利珠单抗、GemCis联合纳武利尤单抗、GEMOX联合特瑞普利单抗及仑伐替尼。然而，免疫治疗在晚期BTC二线治疗中尚缺乏高质量的循证医学证据，有待于进一步开展临床研究。

表1 CSCO指南对晚期BTC的治疗推荐⁷

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总体而言，免疫治疗和靶向治疗的飞速发展为BTC患者带来了更长生存的希望。同时，仍有诸多问题亟待进一步解决，例如寻找准确预测患者免疫治疗反应的生物标志物，如何减少BTC免疫治疗抵抗以提升免疫治疗疗效，探索有效的二线治疗方案等。

在今年的APASL会议上，您作为第一作者的关于“GemCis+PD-L1抑制剂+仑伐替尼治疗晚期BTC”的研究受到广泛关注。能否请您解读该研究结果？

GemCis+PD-L1抑制剂是目前晚期BTC的标准治疗方案，在此基础上，联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼，有望进一步提高抗肿瘤活性。因此，我们开展了这项回顾性研究，旨在评估真实世界中，GemCis+PD-L1抑制剂+仑伐替尼一线治疗晚期BTC患者的疗效和安全性⁸。

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图1 研究设计

2021年12月-2023年7月，研究共纳入43例晚期BTC患者，接受GemCis+PD-L1抑制剂+仑伐替尼，中位OS为14.8个月，1年OS率为61.4%；中位PFS为11.3个月，1年PFS率为45.9%。患者的客观缓解率（ORR）达48.8%，疾病控制率（DCR）达95.3%（根据mRECIST标准）。安全性方面，多数的不良反应为1~2级，无5级不良反应发生。因此，对于晚期BTC患者（包括70岁以上的老年患者），GemCis+PD-L1抑制剂+仑伐替尼是较为有效且可耐受的治疗选择。目前，OS数据仍在随访中。

基于该回顾性研究，本中心进一步开展了一项前瞻性II期临床研究，以评价四药联合治疗的疗效和安全性。从已入组的患者治疗情况来看，该联合疗法的疗效及安全性均较好。该研究现有数据已被2024 ASCO会议接收为online publication。期待随着研究的深入，可以看到更加完善的疗效及安全性数据。

针对BTC治疗领域，您认为未来还有哪些值得进一步探索的新方向？

近年来，BTC的治疗取得了很大的进展。尤其是靶向治疗和免疫治疗改变了晚期BTC的治疗格局。
精准靶向治疗方面，针对FGFR、IDH1、HER2、BRAF等靶点的相关研究正在持续开展中。国内外的多项研究探索了不同起源部位BTC的基因改变特征。研究发现，FGFR2融合、IDH1/2和BRAF V600E突变多见于肝内胆管癌，TP53、KRAS 突变多见于肝外胆管癌，而HER2 （又称ERBB2）扩增或过表达在胆囊癌及肝外胆管癌中发生率明显高于肝内胆管癌。接下来，如何将这些新型靶向药物与传统化疗药物、免疫检查点抑制剂进行排兵布阵是未来值得探索的方向。

免疫治疗方面，TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究亚组分析均提示，按照PD-L1表达阳性与否，难以预测化疗联合免疫治疗的疗效。此外，在信迪利单抗联合GemCis 方案的Ⅱ期临床研究分析中发现，HRR通路基因突变与ORR、PFS和OS的获益显著相关，高水平浸润的CD8+T细胞（>5%）且PD-L1 CPS>1%患者的 PFS显著延长，而高水平的肥大细胞浸润与更短的PFS和OS显著相关^3,9。未来仍需进一步寻找能够精准预测免疫治疗敏感性的预后标志物，筛选出免疫治疗的获益人群。此外，随着免疫治疗前移，免疫联合方案用于围术期BTC也是值得探索的方向，期待相关临床研究数据的公布。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

参考文献

1. Xu L, et al. J Hepatol. 2024 Mar 18:S0168-8278(24)00199-5.
2. The Global Cancer Observatory - All Rights Reserved, December, 2020.
3. 中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会. 中国实用外科杂志,2023,43(5):481-491.
4. Do-Youn Oh, et al. 2022 ASCO GI, Abstract 378.
5. Do-Youn Oh, et al. 2022 ESMO ASIA, Abstract 78P.
6. Richard S. Finn, et al. 2023 ESMO ASIA, 133MO.
7. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性胆道肿瘤诊疗指南2023.
8. Xu L, et al. 2024 APASL, O-0884.
9. 马佳曼, 杨雨. 中国肿瘤临床, 2023, 50(22): 1168-1173.