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曲氟尿苷替匹嘧啶单药或联合贝伐珠单抗是晚期结直肠癌标准三线治疗选择；目前，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗方案也已获CACA-RC指南一线治疗推荐，且更多曲氟尿苷替匹嘧啶联合策略也正在积极探索。本文分享的2例直肠癌病例，在伴有肝、肺转移或者高龄患者的情况下，苏远（国产曲氟尿苷替匹嘧啶）联合方案有效控制病情，为患者带来了长生存希望。
病例一
直肠癌伴肝、肺转移，曲氟尿苷替匹嘧啶联合呋喹替尼新策略有效控制病情
病例汇报： 乐灵丹教授 中山大学孙逸仙纪念医院
病例点评：董超教授 昆明医科大学第一附属医院
李爽教授 荆州市第一人民医院
病例介绍
1.患者基本情况
2.治疗经过
一线至二线治疗
三线治疗：参加曲氟尿苷替匹嘧啶联合呋喹替尼三线治疗mCRC患者的II期研究（2021.04.01至今）
具体方案：呋喹替尼4mg QD，服3周休1周+苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）60mg BID，D1-D5，D8-D12，Q28重复
疗效评价：SD
影像学检查：三线曲氟尿苷替匹嘧啶+呋喹替尼治疗后，胸腹部CT提示肺部、肝脏病灶稳定
PFS：8个月，继续治疗中。
不良反应：初期出现骨髓抑制，白细胞降低3度，粒细胞降低4度，血小板下降1度，曾予短效集落刺激因子治疗，药物未减量。口腔溃疡1度，偶觉乏力。后期口腔溃疡、白细胞减少程度减轻。
3.病例小结
患者首诊时诊断直肠癌肺转移、肝转移、腹膜转移，NRAS突变，一线接受化疗±贝伐珠单抗治疗后行腹腔镜下直肠癌根治术+回肠造口术，后继续行化疗±贝伐珠单抗，并在此基础上加用免疫治疗；期间对肝脏病灶行局部治疗，评效PR。二线治疗采用信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗策略，进展后参加呋喹替尼联合曲氟尿苷替匹嘧啶三线治疗晚期转移性CRC的II期研究，治疗期间出现骨髓抑制，白细胞、粒细胞和血小板降低等不良反应，后期程度减轻。目前PFS超8个月，仍在继续治疗中。
专家点评
董超教授 ：该例患者首诊为中段直肠癌合并肝肺转移，经早期治疗后，因考虑梗阻问题，对原发病灶进行切除。因患者为RAS突变型患者，一二线治疗采用化疗联合贝伐珠单抗方案；但在治疗期间改用信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗，个人尚无这方面的尝试。对于肝部病灶采用局部消融治疗，肺部病灶采用观察等待策略。关于该患者的三线治疗选择问题，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗在多项研究中显示出良好的生存获益，包括既往使用过贝伐珠单抗的肠癌患者，后续再次使用曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗依然显示出很好的疗效，展现出该方案的充足循证医学证据基础。基于此，对于该患者的三线治疗选择，个人更倾向于根据CSCO指南推荐的三线治疗标准，选择小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或者曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗方案。
李爽教授 ：该病例非常契合真实世界中的临床治疗情况，患者在转科、转院的过程中可能不会完全按照指南进行治疗。目前该患者的病情控制良好，除与自身肿瘤特征有关外，局部治疗在其中也发挥了重要作用。个人认为，对于mCRC的局部治疗更为激进，在排除其他问题的情况下，该例患者的肺部病灶的局部治疗对于患者生存期的延长可能具有重要作用。此外，该例患者较为年轻，身体状况较好，因此同意在三线治疗中采用联合治疗方案以追求更长的生存获益。随着小分子TKI在肿瘤治疗中的应用越发广泛，其治疗线数也不断前移，期待更多高质量的循证医学证据加以支持。
病例二
高龄转移性结直肠癌一线曲氟尿苷替匹嘧啶联合治疗获良效
病例汇报：刘 萍教授 云南省肿瘤医院
病例点评：赵建夫教授 暨南大学附属第一医院
谢 敏教授 湖北省肿瘤医院
病例介绍
1.患者基本情况
2.治疗经过
围手术期治疗及手术治疗
一线治疗（2022.04.21至今）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）60mg BID，D1-D5+贝伐珠单抗5mg/kg，D1；双周期治疗
疗效评价：SD
影像学检查：曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗一线治疗后，肺部CT提示双肺病灶大致同前，无新发病灶，评效SD
PFS：8个月
3.病例小结
患者直肠癌ⅢB期，接受mFOLFOX6新辅助化疗6周期评效PR，行腹腔镜下直肠癌根治术，术后行2周期mFOLFOX6辅助化疗，因化疗不耐受，更改化疗方案为卡培他滨2周期。后出现肺转移，给予经皮肺转移灶消融术后，一线治疗采用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案，评效SD，PFS 达8个月，目前仍在继续该方案治疗中。
专家点评
赵建夫教授 ：该病例的治疗相对完善，在治疗过程中多次行MDT。因患者肿瘤位置较低，考虑患者保肛门、保功能的意愿，在治疗过程中未行盆腔放疗，个人认为在回纳术后采取局部放疗可能对其肺转移疾病控制有所帮助。对于结直肠癌肺转移，个人在临床中会经常推荐患者行肺部消融术而非放疗。后续该患者采用曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗一线治疗策略，为临床应用提供了借鉴经验。
谢敏教授 ：该例患者的总体治疗效果令人满意。作为胃肠外科医生，个人认为在该例患者的治疗过程中有以下几点值得探讨：第一，该例患者为79岁高龄肠癌患者，在首诊肺部和肝脏均无转移的情况下，采用新辅助化疗而非新辅助放化疗的考量因素值得探讨；第二，我们中心通常新辅助化疗在3~4周期时会进行评估可否行手术治疗，而行6周期新辅助化疗时间多是针对偏更晚期的患者；第三，在MDT过程中，放疗科医生的参与具有重要意义。
总结
曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗是国内外指南一致推荐的转移性结直肠癌（mCRC）的标准三线治疗选择 [1-4]。两项关键性随机对照试验奠定了曲氟尿苷替匹嘧啶三线治疗地位，分别为纳入全球人群的国际RECOURSE研究和仅纳入中国、韩国和泰国三个国家人群的亚太TERRA研究 [5,6]。两项研究结果均一致显示，曲氟尿苷替匹嘧啶三线治疗mCRC显著延长总生存（OS）和无进展生存（PFS），分别降低死亡风险32%和21%，疾病进展风险下降均超50%。此外，日本J003研究、RECOURSE和TERRA研究的Meta分析显示了曲氟尿苷替匹嘧啶对mCRC患者生存获益具有全球一致的循证证据 [7]。
C-TASK FORCE研究是首个在mCRC患者探讨曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗疗效及安全性的研究 [8]。该研究结果显示，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗三线治疗mCRC的中位PFS和中位OS分别为5.6个月和11.2个月，较曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗明显延长。自C-TASK FORCE研究开启曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗探索之门后，陆续有多项二线及后线小样本研究均证实曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗二线及后线治疗mCRC具有显著生存获益，最长OS超过1年 [9-12]。
而在mCRC前线治疗方面，TASCO1研究对比了曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗和卡培他滨+贝伐珠单抗一线不适合强烈治疗mCRC患者疗效及安全性：两组的PFS分别为9.23个月vs 7.82个月；OS分别为22.31个月和17.67个月，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗对于不可切除的、不适合强烈治疗的未治疗mCRC患者具有良好的生存获益，且安全可耐受 [13]。KSCC 1602研究在≥70岁mCRC患者中探讨了曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗一线治疗的疗效 [14]。结果显示，对于老年mCRC患者，该方案的中位PFS达9.4个月，中位OS为22.4个月，同时也从侧面验证了曲氟尿苷替匹嘧啶对于老年患者的良好疗效。2022年CACA-RC指南推荐不能耐受卡培他滨手足综合征或不愿接受持续输注氟尿嘧啶的晚期结直肠癌患者姑息一线可选择曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案 [4]。
苏远作为国产曲氟尿苷替匹嘧啶，已获得一致性评价，并成功于国内获批mCRC三线治疗适应症。第一例直肠癌患者合并肝肺转移，在一二线采用含贝伐珠单抗方案进展后参加呋喹替尼联合曲氟尿苷替匹嘧啶三线治疗研究，PFS已超8个月，目前仍在获益中。第二例患者为79岁的老年肠癌患者，在经围手术期及手术治疗后出现肺转移，一线治疗采用曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗治疗有效控制病情，获得了8个月的PFS，目前仍在继续该方案治疗中。以上病例再次验证了曲氟尿苷替匹嘧啶在晚期肠癌，包括老年肠癌治疗中的良好疗效与安全性，曲氟尿苷替匹嘧啶与TKI的联合治疗探索结果也备受期待。
参考文献
[1]NCCN临床实践指南：结肠癌. 2022.v1.
[2]NCCN临床实践指南：直肠癌. 2022.v1.
[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2022版）.
[4]中国肿瘤整合诊治指南-直肠癌（2022版）.
[5]Mayer RJ, Cutsem EV, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-19.
[6]Xu J, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018;36(4):350-358.
[7]Chen D, Wu YS, Lin H, Wang Y, Li L, Zhang T. Efficacy and safety of TAS-102 in refractory metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Cancer Manag Res. 2018;10:2915-2924. Published 2018 Aug 28. doi:10.2147/CMAR.S174584.
[8]Kuboki Y, Nishina T, Shinozaki E, et al. TAS-102 plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (C-TASK FORCE): an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1172-1181.
[9]Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):412-420.
[10]Fujii H, Matsuhashi N, Kitahora M, et al. Bevacizumab in Combination with TAS-102 Improves Clinical Outcomes in Patients with Refractory Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Study. Oncologist. 2020;25(3):e469-e476.
[11]Kotani D, Kuboki Y, Horasawa S, et al. Retrospective cohort study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) plus bevacizumab versus trifluridine/tipiracil monotherapy for metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):1253.
[12]Yoshida Y, Yamada T, Kamiyama H, et al. Combination of TAS-102 and bevacizumab as third-line treatment for metastatic colorectal cancer: TAS-CC3 study. Int J Clin Oncol. 2021;26(1):111-117.
[13]Eric Van Cutsem, Iwona Danielewicz, Mark P. Saunders, et al. Phase II study evaluating trifluridine/tipiracil + bevacizumab and capecitabine + bevacizumab in first-line unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients who are noneligible for intensive therapy (TASCO1): Results of the final analysis on the overall survival. 2021 ASCO GI, Abs 14.
[14]Oki E, Makiyama A, Miyamoto Y, et al. Trifluridine/tipiracil plus bevacizumab as a first-line treatment for elderly patients with metastatic colorectal cancer (KSCC1602): A multicenter phase II trial [published correction appears in Cancer Med. 2021 Jun;10(11):3836]. Cancer Med. 2021;10(2):454-461.
责任编辑：Jelly
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