食管癌作为我国乃至全球发病率较高的一类消化道肿瘤，很多患者在初诊时已处于晚期，预后较差。为探索更好的临床疗效，研究者们进行了积极探索。随着免疫联合化疗在晚期食管癌一线治疗中的地位不断夯实，在免疫治疗基础上的各类“加法”与“减法”，乃至双免疫联合治疗探索正在如火如荼的开展，为我们带来新的希望。【肿瘤资讯】特别邀请到佛山市第一人民医院的黄荣教授，分享晚期食管癌一线治疗最新进展，探索免疫联合治疗未来之路。
本期特邀专家—黄荣 教授
佛山市第一人民医院肿瘤医院 书记 副院长
泌尿生殖肿瘤科科主任
佛山市肿瘤质量控制中心主任
广东省医院协会放射治疗科管理委员会副主任委员
广东省临床医学会放疗专业委员会副主任委员
广东省医学教育协会肺肿瘤中西医康复治疗委员会副主任委员
广东省医学会放射肿瘤专业委员会常委
广东省医师协会放射治疗医师分会胸部肿瘤组副组长
佛山市医学会放射肿瘤学分会主委
食管癌已步入靶免治疗时代，免疫联合治疗备受临床认可
黄荣教授：根据2022年国家癌症中心发布的数据显示，我国食管癌每年发病可达25.3万例，位列所有癌症的第6位[1]。考虑到数据统计的滞后性，目前我国食管癌每年发病或已达30万例以上，因此食管癌是非常值得关注的一类消化道癌症。食管癌的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等。由于早期食管癌的症状不明显，患者难以察觉，当患者感觉出现吞咽困难、梗阻感时，可能已经发展至中晚期。
近年来，随着精准治疗的不断进展，食管癌治疗已经步入靶免治疗时代。对于晚期食管癌的治疗，则以化疗、靶向、免疫等系统治疗为主。HER2是晚期食管癌中发展较快的靶点。对于HER2阳性患者，首选基于曲妥珠单抗的靶向联合化疗方案。对于HER2阴性患者，免疫联合化疗是新的标准治疗模式，例如帕博利珠单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合化疗以及替雷利珠单抗联合化疗等。2023版《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》[2]一线治疗中，将3个免疫药物方案推荐级别提前，同时新增2个免疫药物的方案，也提示免疫联合治疗方案已备受临床认可。
免疫联合化疗一线地位不断夯实，免疫联合加减法探索方兴未艾
黄荣教授：谈及食管癌治疗进展，免疫治疗可谓备受关注。2023年有多项重磅临床研究更新了最新结果，持续巩固了免疫治疗在晚期食管癌一线治疗中的地位，同时，我们也看到研究者在探索更多不同的联合方案选择，包括免疫基础上“加法”或“减法”的探索等。
在免疫联合化疗方面，目前免疫联合化疗已经成为晚期食管鳞癌一线治疗的标准治疗。诸如KEYNOTE-590[3]、CheckMate 648[4]、RATIONALE-306[5]等多项III期研究已经证实了免疫联合化疗方案一线治疗晚期食管癌的疗效和安全性，并且其在晚期食管癌一线治疗中的地位愈发稳固。
在2023年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）中，CheckMate 648研究29个月随访数据更新[6]。这项研究此前报告了纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗对比单纯化疗的总生存（OS）获益优势。基于此，纳武利尤单抗联合化疗获批了晚期胃癌一线适应症。本次更新报告数据则显示，在PD-L1 TPS≥1%人群中，纳武利尤单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗，以及化疗的24个月OS率分别为31%、34%和12%，中位OS分别为15.0个月、13.1个月和9.1个月。随着随访时间接近两年半，我们持续看到免疫联合化疗或者双免治疗为患者带来的生存获益。
2023年2月，ASTRUM-007研究全文发表于《自然医学》（Nature Medicine）杂志。该研究旨在探索斯鲁利单抗对比安慰剂联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥1的晚期食管癌患者的疗效和安全性。研究总计纳入551例患者，结果显示，试验组和对照组的中位OS分别为15.3个月与11.8个月（HR=0.68，P=0.0020），中位无进展生存（PFS）分别为5.8个月与5.3个月（HR=0.60，P＜0.0001）。而在241例CPS≥10的人群亚组分析中，试验组和对照组的中位OS分别为18.6个月与13.9个月（HR=0.59，P =0.0082），中位PFS分别为7.1个月与 5.3个月（HR=0.48，P＜0.0001），显示了CPS≥10人群较全人群（CPS≥1人群）具有更大的免疫治疗获益。
在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期/转移性食管鳞癌的RATIONALE-306研究报告了最新数据[8]。在此前中期分析中，该研究报告了OS有统计学和临床意义的改善，且安全性可控。本次ESMO大会更新至中位随访25.2个月，持续观察到替雷利珠单抗联合化疗带来的生存改善，中位OS达到17.2个月，安慰剂组为10.6个月（HR=0.67），降低了33%的死亡风险；PFS方面则达到了7.3个月（安慰剂组为5.6个月）。且长期随访结果显示，无论PD-L1表达情况，替雷利珠单抗联合化疗的OS都取得具有临床意义的提高，与中期分析结果一致。
目前免疫联合化疗方案的疗效和安全性已经得到充分证实，那么免疫联合化疗基础上加入靶向治疗能否进一步提升疗效？现阶段免疫药物与靶向药物的联合研究在食管鳞癌中的探索较少，多为Ⅱ期研究。
在2023年ESMO年会上，更新了紫杉醇和卡铂联合PD-1抑制剂和安罗替尼一线治疗晚期食管癌患者的II期研究结果。该研究入组90例患者。PD-1抑制剂+安罗替尼+化疗组 、PD-1抑制剂+化疗组、化疗组三组的客观缓解率（ORR）分别为90%，43.3%和26.7%。三组中位PFS分别为13.4个月、7.2个月和4.8个月；中位OS未达到[9]。该研究结果提示，安罗替尼+PD-1抑制剂+化疗一线治疗食管鳞癌患者显示出良好的疗效和可控的安全性。
此外，在2023 ESMO大会中，探索仑伐替尼联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗晚期/转移性食管鳞癌的III期临床研究LEAP-014报告了安全导入期的结果[10]。数据显示，目前一共13例患者接受治疗，两种化疗方案的联合队列都达到了预测终点，顺利进入第二部分研究。我们期待后续相关研究结果的公布。
创新四药联合探索更优疗效，双免组合前景可期
黄荣教授：免疫联合化疗模式现已进行了大量的临床探索，下一步的方向或许是抗血管生成药物的导入，例如LEAP-014研究[10]。该研究中采取了帕博利珠单抗+仑伐替尼的靶免组合联合化疗，采用创新的四药模式尝试探索更进一步的疗效，其后续的结果非常值得关注。另一方面，除了提高疗效外，降低毒性也是我们所追求的方向。抗血管生成药物的加入是否可以替代化疗，以保障疗效的前提下给予患者更好的生活质量？这也是值得探索的方向。在2023年ESMO大会中也有一项多中心II期研究探索安罗替尼联合PD-L1单抗TQB2450一线治疗晚期食管鳞癌[11]。46例患者的中位PFS 为9.92个月，ORR为69.9%，疾病控制率（DCR）为93.5%。这些研究都显示了抗血管生成靶向联合免疫治疗在晚期食管癌一线治疗中的应用潜力，未来这也将成为重要的探索方向。
双免组合也是值得探索的方向。在CheckMate 648取得成功之后，也有研究尝试探索其他靶点的双免联合的疗效，例如AdvanTIG-203研究[12]，这项研究探索了PD-1单抗+TIGIT单抗治疗食管鳞癌的疗效，虽然目前这项研究的探索针对二线治疗阶段，但其也初步观察到了一定的获益，未来可期。该模式在一线治疗中也将有望获得更多应用。
除了上述已提到的研究外，可能还有很多种联合模式值得探索，我们对于未来晚期食管癌的一线治疗新方案表示期待。
[1] Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022, 2(1): 1-9.
[2] CSCO 食管癌诊疗指南（2023版）.
[3]Jong-Mu Sun, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2021 Aug 28; 398(10302): 759-771.
[4] Y. Doki, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2022; 386: 449-462.
[5]Harry HY,Ken K, Eric R,et al.RATIONALE-306: Randomized, global,placebo-controlled,double-blind Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma. 2022 ESMO-WCGIC.
[6] Kato K, Ajani J A, Doki Y, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): 29-month (mo) follow-up from CheckMate 648. 2023ASCO-GI Abs290.
[7] Song Y, Zhang B, Xin D, et al. First-line serplulimab or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma: a randomized, double-blind phase 3 trial[J]. Nature Medicine, 2023, 29(2): 473-482.
[8]Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[9]Updated results of a phase II clinical trial: paclitaxel and carboplatin plus PD-1 blockades combined with anlotinib as first-line treatment for advanced esophageal cancer.2023ESMO 1542P.
[10]Jong-Mu Sun，et al.First-line lenvatinib (len) plus pembrolizumab (pembro) and chemotherapy (chemo) for metastatic esophageal squamous cell carcinoma (mESCC): Safety run-in results from the phase III LEAP-014 study.2023 ESMO.1534P.
[11]Update results of anlotinib combined with TQB2450 (PD-L1 blockade) as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): a single-arm, multicenter, open-label phase Ⅱ clinical trial.2023 ESMO.1531P.
[12]AdvanTIG-203: A randomized Phase 2 study comparing anti-TIGIT ociperlimab plus tislelizumab vs tislelizumab plus placebo as second-line treatment in patients with advanced or recurrent esophageal squamous cell carcinoma expressing programmed death-ligand 1.2021ASCO.TPS4150.
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