对于激素受体阳性（HR+）/HER2-绝经前早期乳腺癌患者来说，辅助内分泌治疗是降低这类患者复发风险的主要治疗手段。2024年美国国家综合癌症网络（NCCN）更新了第一版乳腺癌临床实践指南[1]，值得一提的是，此版NCCN指南在浸润性乳腺癌部分较前版新增了辅助内分泌治疗原则篇章（图1）。原则中包括了：
● 一般原则：对雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）免疫组化检测阳性率≥1%即可使用内分泌治疗。但对于ER弱阳（1%-10%），由于缺乏足够的证据支持，治疗应根据患者特征，充分考虑辅助内分泌治疗与其他辅助治疗获益的对比，从而制定个性化治疗策略；
● 使用OFS联合治疗的患者特征：包括绝经前、内分泌治疗敏感、高复发风险（年轻、肿瘤分期高、有淋巴结转移）；
● 卵巢功能评估：需要接受OFS治疗时无法确认其绝经状态的情况下需要评估卵巢功能，45岁以下的患者在使用他莫昔芬（TAM）后替换芳香化酶抑制剂（AI）时需要检测激素水平，雌激素和FSH及LH监测频率需要个体化；如果在使用AI治疗期间出现阴道出血，需要重视并咨询医生；
● OFS的方式：手术去势、放疗去势和药物去势（促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）），其中GnRHa包括亮丙瑞林和戈舍瑞林的1月剂型和3月剂型；
● OFS使用的时机：在化疗开始时即可使用OFS（新辅助/辅助治疗），如果不计划使用化疗，则需要现单独使用GnRHa或者联合TAM 1-2个周期后，直到控制雌激素水平在绝经状态后，再考虑使用AI治疗，另外GnRHa也可以与放疗同时或者结束后使用；
● OFS的持续时间：5年最佳，但至少应完成2年的OFS治疗，目前暂无OFS延长治疗的有效性和安全性数据支持，绝经前患者如果想继续治疗可以使用TAM。
图1.辅助内分治疗原则
此外，相较于前版，在绝经前HR+/HER2-乳腺癌治疗中，侧重了OFS治疗，包括：
● 对于HR+/HER2-的pT1-3合并淋巴结转移的临床高危患者均需考虑是否使用OFS（图2）；
● 对于肿瘤＞0.5cm无淋巴结转移的低危患者，无论是否进行21基因检测都需要考虑是否联合OFS进行治疗（图3）；
图2. 基于临床特征使用OFS
图3.基于21基因检测使用OFS
自2014年SOFT-TEXT研究结果的公布，及大量的新的循证医学数据的出现，证实卵巢功能抑制（OFS）的联合治疗方案能够为绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者带来更多的获益[2-3]，从 NCCN指南也可以看到，对于OFS药物的选择也在逐步变化，继往2020.V2之前的版本NCCN指南对3月剂型GnRHa的有效性仍有所顾虑，而之后的版本中则不再提及担心3月剂型GnRHa的有效性，但也没有做明确的推荐，直到现在明确写在指南的内分泌治疗原则中，由此可见OFS的使用尤其是3月剂型在绝经前HR+/HER2-乳腺癌的治疗当中是越来越受到重视的。那么3月剂型GnRHa与1月剂型相比，具体有哪些相似之处和独特的优势呢？今天我们就来全面回顾一下。
一、3月剂型GnRHa的疗效与安全性
GnRHa的作用机制主要是通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），雌激素的分泌量随之下调，从而达到下调雌激素水平的目的，抑制雌激素依赖性肿瘤的生长[4]。多项研究表明，3月剂型与1月剂型GnRHa均可有效降低雌激素水平，达到卵巢抑制的效果。一项纳入222例绝经前乳腺癌患者的随机对照研究显示，3月剂型与1月剂型GnRHa在降低雌激素方面有相同的作用。此外，3月剂型与1月剂型GnRHa均能快速持久降雌，可以在2-4周内快速降低雌二醇水平，在4周时将雌二醇降至30pg/mL以下，并且在整个治疗期间使患者维持在绝经后水平。在停药之后，卵巢功能恢复情况上3月剂型与1月剂型GnRHa，85%的患者可以在停药后2年恢复月经，患者越年轻恢复月经的概率越大[5-7]。从长期预后来看，3月剂型GnRHa治疗的5年无病生存率为90.4%，与其他报道中1月剂型GnRHa的5年无病生存率89.8%相当。安全性方面，两项头对头研究证实，3月和1月剂型GnRHa均具有良好的安全性，主要不良反应为热潮红、焦虑、骨骼肌肉等围绝经期症状[5,8]。此外还有多项临床研究中评估了3月剂型GnRHa与1月剂型的治疗疗效，并进行对比。（见下表）
两种剂型疗效对比
二、卵巢逃逸
如前所述， GnRHa主要是通过抑制卵巢功能降低体内雌激素水平发挥作用，若卵巢功能抑制不完全，会使得E2水平未降低到绝经后水平（高于E2阈值）或出现月经恢复或意外妊娠，从而产生激素逃逸现象[12-13]。所以在临床上使用GnRHa治疗过程中，卵巢逃逸问题需要额外关注。多项研究证明3月剂型和1月剂型GnRHa均有一定的卵巢逃逸率，3月剂型GnRHa的卵巢逃逸率为4.8%-9.38%，1月剂型的卵巢逃逸率为3.6%-12.20%，现有证据显示两种剂型的卵巢逃逸率无统计学差异(见下表)。年龄因素是去势逃逸的独立影响因素，越年轻的患者去势逃逸的发生率更高，卵巢逃逸率随GnRHa治疗时间的延长而下降，大多数坚持用药的患者最终都可以很好的控制激素水平[4]。但是出现去势逃逸是否会影响患者预后，目前尚缺乏相关性分析，并且对于绝经后E2阈值尚无统一定论，不同研究参考的逃逸值也不同，但大多数研究以外周血E2≥30pg/ml作为界限。另外，雌激素水平本来就呈自然周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌治疗药物也会影响雌激素水平，激素水平的检测结果并不一定反映患者的卵巢功能状态[17]。而CBCSG008研究开展了三项的多中心临床调查中，从2010年我国31个省、市、自治区的730家医院性激素测定情况来看，使用的技术方法和仪器设备有17种以上，都有各自的参考值范围。因此，在GnRHa应用期间监测雌激素水平的临床价值仍不明确[18]。
两种不同剂型GnRHa的卵巢逃逸率比较
三、3月剂型GnRHa的优势
近年来，随着HR+乳腺癌治疗手段的不断突破，很多新型药物相继出现，很大程度提高了患者的临床获益，但HR+乳腺癌仍存在远期复发风险，两大复发高峰分别在2-3年和8-9年[19,20]。《乳腺癌内分泌治疗专家共识（2023版）》[21]指出，辅助内分泌治疗的总疗程需基于临床危险度，低风险患者疗程为5年，中风险患者为7-8年，高风险患者为10年。但是实际生活中，绝经前的年轻患者往往承担着重要的社会角色和更多的工作以及生活上的压力，5年的GnRHa治疗每个月都去医院开药注射，往往难以坚持，同时长期治疗的副作用和费用问题，导致患者治疗的依从性并不理想。而3月剂型GnRHa每三个月注射一次，一年只需4次，在减少注射和住院次数的同时也契合早期乳腺癌患者术后随访和复查周期，尤其对于工作繁忙或者需要兼顾家庭的年轻患者来说，是一个很好的选择。同时，3月剂型GnRHa的直接非医疗成本和间接成本显著低于1月剂型，因此3月剂型GnRHa不仅提高了便捷性且降低了治疗成本，在一定程度上有利于提高患者治疗依从性[22]。
除了NCCN指南之外，3月剂型GnRHa也被其他国内外各大指南提及和推荐：《美国临床肿瘤学会(ASCO)指南》[23]和《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2024版）》[24]认为，随机临床研究显示绝经前乳腺癌患者，使用3月剂型GnRHa具有同等的临床疗效；《亚洲乳腺癌协作组(ABCCG)2019年卵巢功能抑制共识》[25]，专家组认为3月剂型GnRHa 可提高治疗依从性、减少频繁注射引起的不适；中国《CSCO乳腺癌诊疗指南（2023）》[26]需要行卵巢功能抑制的高危患者，可采用每月3个月1次的长效制剂；《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022版）》中，专家团支持3月剂型和1月剂型GnRHa均可作为OFS的选择[27]。
总结
对于绝经前HR+中高危乳腺癌，使用OFS强化的内分泌治疗已经得到广泛应用，我国学者袁芃教授主导的YBCC-Catts研究[28]显示近二十年间，我国35岁以下的年轻乳腺癌患者的年龄特异性发病率逐年增加，接受辅助OFS联合治疗方案的患者比例也逐渐增多，5年无病生存率（DFS）也呈上升趋势。另外2023年SABCS上公布了一项中国学者刘真真教授主导的一项针对中国县级HR+/HER2-早期癌症患者的辅助治疗选择[29]，结果发现52.14%的县域绝经前患者最常用的内分泌治疗方案是OFS联合的方案，按低、中、高临床复发风险的患者（研究者评估）来看，OFS使用率分别为39.74%、61.62%和70.91%。虽然目前OFS的使用率逐年上升，但对于OFS治疗的规范化仍是有待提高的。
GnRHa以其独特的优势目前已经成为临床上常用的OFS方式，基于以上的研究，我们可以看到3月剂型GnRHa与1月剂型具有同等的疗效，得到了国内外各大权威指南和共识的认可，同时3月剂型可帮助患者节约往返医院的时间和花费，可能提高患者的治疗依从性。年轻女性正处于事业上升期，是家庭和社会的重要角色，而年轻乳腺癌患者往往也承受了更多的生理和心理上的压力，因此应得到更多的重视和关怀，选择更适合的治疗方式，在长期的内分泌治疗过程中3月剂型GnRHa具有良好的有效性和安全性，并且在一定程度上可以提高患者的生活质量，可以考虑使用。
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审批日期：2024年3月
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