您好,欢迎您

【2024AACR】KDM6A可通过调控CD38/48协调MM患者的NK细胞毒性反应

2024年03月25日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

美国癌症研究协会(AACR)年会是全球历史悠久、肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新研究,聚焦肿瘤领域热点,汇集最前沿进展和科研成果。
第115届AACR年会将于美国东部时间2024年4月5~10日在美国举行。美国Dana-Farber癌症研究中心的刘继业博士等人报告了一项关于KDM6A通过调控CD38/48协调多发性骨髓瘤(MM)中NK细胞反应的研究(摘要号:1223)。【肿瘤资讯】特将该研究重点内容整理如下,以供大家学习。

微信图片_20240325163002.png达雷妥尤单抗(Dara)是一种靶向CD38的人源化单克隆抗体。Dara单药或与其他药物联合治疗新诊断和复发/难治性(R/R)MM患者的疗效显著。然而,随着Dara耐药性的出现,部分患者会面临疾病复发。为了识别Dara作用下对NK介导的细胞毒性产生抗性的MM内在基因,研究者进行了体外全基因组CRISPR-Cas9基因敲除(KO)筛选,最终发现433个基因与Dara和原代NK细胞诱导的针对MM的细胞毒性作用呈正相关。其中,有16个基因表现出与TCGA数据库记录的大多数癌症细胞的溶解活性保持一致的相关性。

Dara的疗效与CD38的表达情况密切相关,研究中未获得缓解的患者表现出较低的CD38表达水平。因此,研究者又进行了1次CRISPR筛选,旨在识别那些敲除后会导致CD38表达减少的基因。在2次筛选中重叠的基因与Dara介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)以及CD38表达水平相关。本研究将重点关注于这些重叠基因中的KDM6A。研究者验证了KDM6A KO 能显著降低CD38的表达,而将KDM6A重新引入KDM6A KO 细胞可恢复其CD38的表达以及Dara诱导的细胞毒性。KDM6A通过促进H3K27去甲基化来调控基因表达。

为了验证H3K27的甲基化状态是否会改变CD38表达,研究者采用 ChIP-seq技术比较了KDM6A KO细胞和对照组细胞的CD38启动子区域。结果显示,KDM6A-KO细胞中的H3K27me3水平更高。值得注意的是,KDM6A-KO细胞中较高的H3K27me3水平和较低的CD38表达水平与Dara耐药的细胞系一致。有趣的是,研究者发现CD38的过表达只能部分恢复KDM6A KO细胞对Dara治疗的敏感性,这表明可能还存在其他影响治疗效果的机制。

研究者还对KDM6A KO细胞进行了RNA-seq分析,结果显示CD48(一种NK激活配体)的表达显著受到抑制。在KDM6A KO细胞中,CD48的过表达会导致NK细胞分泌更多的Granzyme B和 Perforin,从而恢复NK细胞的活性,并使KDM6A KO细胞重新对Dara治疗敏感。

以上研究结果表明,通过对CD38和CD48进行双重调控,KDM6A能够影响Dara介导的ADCC 敏感性。KDM6A可通过去甲基化H3K27me3来对抗EZH2/PRC2复合物。而FDA批准的EZH2抑制剂Tazemetostat(Taze)能增加CD38和CD48的表达,尤其是在KDM6A-KO细胞中。重要的是,Taze还能恢复KDM6A KO细胞对于Dara介导的NK细胞毒性的敏感性。综上所述,本研究结果揭示了KDM6A在增强Dara治疗MM的疗效方面的双重作用。因此,Taze或可通过模仿KDM6A的功能,克服Dara耐药并改善MM患者的预后。

参考文献

1223 - KDM6A orchestrates NK cell response via CD38/48 regulation in multiple myeloma

责任编辑:Cherry
排版编辑:Cherry


评论
2024年03月27日
韩朝
黑山仁和医院 | 肿瘤内科
通过对CD38和CD48进行双重调控,KDM6A能够影响Dara介导的ADCC 敏感性。
2024年03月27日
马利平
漯河市第六人民医院 | 肿瘤科
确实非常不错的机制,不过难度有点大