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陈曙平教授：基于FORTE研究，探索多发性骨髓瘤患者MRD复阳的预测因素

03月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

现已证实达到可测量残留病灶（MRD）阴性，尤其实现持续MRD阴性是影响多发性骨髓瘤（MM）患者预后的重要因素。因此，在MRD阴性患者中确定哪些患者非持续MRD阴性（unsustained measurable residual disease negativity，本文译为“MRD复阳”）的风险较高至关重要。基于此，来自意大利都灵大学的研究人员对FORTE试验中MRD阴性患者进行了分析，包括基线风险特征、接受的治疗方案和达到MRD阴性的时间等，以探索这些因素对MRD复阳风险的影响。该研究结果近期已发表于Blood杂志。本文特邀中南大学湘雅医院陈曙平教授针对该研究中关于MM患者中MRD复阳的风险预测因素进行点评，详情如下。

研究介绍

本研究旨在探讨基线风险特征、所接受的治疗方案和达到MRD的时间对参加FORTE临床试验中MM患者MRD复阳风险的影响。主要研究终点是首次MRD阴性评估后MRD复阳或疾病进展（PD）的累积发生率（CI）。次要研究终点是在多变量Fine-Grey模型中确定随时间推移MRD复阳的风险预测因素，其中无PD的死亡认为是竞争事件。

研究结果

共有65%的（310/474例）患者达到MRD阴性。在MRD阴性的患者中，有4例患者由于很快退出试验且没有进一步的MRD/缓解评估而被排除在外，因此分析集人群共包括306例患者。至首次达到MRD阴性的中位时间为8.9个月。从实现MRD阴性的时间开始，经过50.4个月的中位随访后，185/306（60%）例患者仍为MRD阴性且无PD，118/306（39%）例患者出现MRD复阳，3例（1%）患者死亡但未PD。

在MRD复阳的患者（118例）中，42例（36%）患者的既往MRD阴性状态维持了1年。在这118例患者中分别有70例（59%）患者为MRD阳性但未PD；48例（41%）患者为MRD阳性前已PD，其中22例（46%）患者在过去6个月内未进行过MRD评估，而在剩下26例近期评估过MRD的患者中，16/26（62%）例患者出现MRD复阳，但未出现生化PD。

在70例MRD阳性但未PD的患者中，从MRD阳性到发生PD或死亡的中位时间为22.3个月，而从MRD阳性到下一次治疗的中位时间为34个月。因此，或许可以利用这一延迟时间来调整治疗策略，以重新诱导MRD阴性。

在本研究中，国际分期系统（ISS Ⅰ vs. Ⅱ/Ⅲ）和乳酸脱氢酶水平并不能预测MRD复阳。ISS Ⅲ期患者仅占整个MRD阴性人群的13%，尽管MRD阳性的4年CI为52%，但与ISS Ⅰ/Ⅱ期患者相比并无显著统计学差异（P=0.80）。此外，与标危患者相比，高危[del(17p)和/或t(4;14)和/或t(14;16)]患者MRD复阳的风险呈上升趋势（HR 1.54，P=0.06；4年CI：54% vs. 36%）。

关于1q+异常，与正常1q相比，存在amp(1q)和gain(1q)与更高的MRD复阳风险相关（4年CI分别为63% vs. 49% vs. 34%）。具体而言，amp(1q)显著增加了MRD复阳的风险（HR 2.07，P=0.02）（图1A）。将1q纳入高风险细胞遗传学异常（HRCA）的定义中，出现≥2 HRCA[HR 2.22，P=0.002（对比0 HRCA）]或1 HRCA[HR 1.65，P=0.046（对比0 HRCA）]也与MRD复阳风险显著升高有关（≥2 vs. 1 vs. 0 HRCA的4年CI分别为 59% vs. 40% vs. 33%）（图 1B）。

与循环肿瘤细胞（CTC）低水平相比，基线时CTC高水平（>0.07%）可预测MRD复阳的显著更高风险（4年CI：62% vs. 32%，HR 1.86，P=0.008）（图1C）。即使使用较低的临界值（≥0.01%）来定义亚组，也证实了CTC的预后预测价值。

有趣的是，首次出现MRD阴性的时间对MRD复阳的风险也有影响。具体来说，与巩固治疗前相比，在巩固治疗开始后达到首次MRD阴性预示着MRD复阳的风险更高（4年CI：46% vs. 35%；HR 1.56，P=0.03）（图1D）。

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图1

对维持治疗前的治疗，接受KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）联合ASCT治疗的患者，与接受KRd12（KRd方案12个周期）（4年CI：34% vs 43%；HR 0.73，P=0.17）或KCd（卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松）联合ASCT（4年CI：44%；HR 0.72，P=0.16）治疗的患者相比，MRD阴性状态的持续时间有延长的趋势。

在维持治疗阶段，KR（卡非佐米+来那度胺）相对于R（来那度胺单药治疗）也显示出一定的获益趋势（4年CI：35% vs. 43%；HR 0.75, P=0.15）。然而，由于KR组的患者在维持治疗的前两年只接受卡非佐米治疗，之后则单独使用来那度胺，研究人员进行了两次独立的分析，分别考虑了从第二次随机化到卡非佐米停药期间（维持治疗的前2年）与卡非佐米停药后期间（维持治疗2年后的界碑分析）。在维持治疗的前2年中，与仅接受R治疗的患者相比，接受KR治疗的患者发生MRD复阳的风险较低（24个月CI：20% vs. 33%；HR 0.58，P=0.03），而在维持治疗2年后的界碑分析中，该风险变得可重叠（4年CI：17% vs. 21%；HR 1.37，P=0.39）（图2）。

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图2

研究总结

对于474例MRD阴性患者，中位随访50.4个月后，60%的患者（185/306例）仍为MRD阴性且无PD，118例（39%）患者MRD复阳，3例患者（1%）死亡但未PD。在Fine-Gray多变量模型中，amp(1q) vs. 正常（4年CI，63% vs. 34）、≥2 HRCA vs. 0 HRCA（4年CI，59% vs. 33%）、基线高CTC vs. 低CTC（4年CI，62% vs. 32%）以及达到MRD阴性的时间（巩固后 vs. 巩固前，4年CI，46% vs. 35%）与较高的MRD复阳风险相关。在维持治疗的前2年中，接受卡非佐米+来那度胺治疗的患者与接受来那度胺单药治疗的患者相比，发生MRD复阳的风险较低（4年CI：20% vs. 33%）。

大咖点评

陈曙平

医学博士

中南大学湘雅医院血液科
湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会委员
从事血液学临床、教学、科研工作24年
主攻方向：骨髓瘤等血液系统疾病的诊断与治疗

陈曙平教授：MRD阴性与患者长期生存有关，近年来，随着越来越多更高效的抗MM治疗方案的出现，现有50%~80%的MM患者可实现MRD阴性。然而，获得MRD阴性的MM患者仍有可能复发，由此对患者缓解提出了更高的要求，即实现持续MRD阴性。而目前面临的主要挑战是如何从实现MRD阴性转变为长期保持MRD阴性。事实上，MRD复阳通常预示着未来复发和预后恶化，但目前关于MRD复阳与患者复发之间的时间间隔，以及预测MRD复阳的因素（包括基线风险特征和所实施的治疗）的可用数据很少。

该研究结果显示，Amp(1q)、≥2 HRCA、CTC高水平和至首次MRD阴性的时间较长是MRD复阳的重要预测因素。此外，与来那度胺单药治疗相比，卡非佐米+来那度胺维持治疗可降低MRD复阳的风险。这一发现强调了卡非佐米在维持MRD阴性状态中可能发挥的重要作用。

未来的研究方向包括聚焦于进一步优化包含卡非佐米的治疗策略，以延长MRD阴性的持续时间，并探索在MRD复阳后最有效的治疗方法。这可能涉及对卡非佐米剂量、治疗周期和与其他药物的联合使用进行调整。同时，确定其他风险因素以更准确地预测MRD复阳，将有助于实现更个性化的治疗和更紧密的监测。

参考文献

Agostino MD, Bertuglia G, Scalabrini DR, et al; Predictors of unsustained measurable residual disease negativity in patients with multiple myeloma; Blood (2024) 143 (7): 592–596.https://doi.org/10.1182/blood.2023022080.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli

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李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

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