2024年3月21日，在HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌辅助治疗领域中，备受瞩目的NATALEE研究全文正式刊登在《新英格兰医学杂志》（NEJM）！[1] 这是迄今为止瑞波西利临床研究第5次荣登新英格兰医学杂志，前4次登榜均是在晚期乳腺癌一线治疗中取得重大突破，包括3项临床研究均取得的OS获益的结果。而本次登榜标志着瑞波西利在早期乳腺癌领域探索中再次突围。这些持续亮眼的研究成果也让大家看到瑞波西利真正的实力。
在CDK4/6抑制剂辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的研究中，PALLAS和PENELOPE-B研究均以失败告终，而NATALEE和monarchE研究探索成功。monarchE研究聚焦HR+/HER2-早期乳腺癌淋巴结阳性的高危人群，而NATALEE研究则在更广泛复发风险人群中也能取得显著疗效，开启CDK4/6抑制剂辅助治疗新时代。在此，【肿瘤资讯】特邀天津医科大学附属肿瘤医院 张瑾教授，谈一谈NATALEE研究设计和疗效数据有哪些亮点？哪些人群需要接受CDK4/6抑制剂强化辅助治疗？
天津医科大学肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科科主任
国务院政府特殊津贴专家
第四届“国之名医”荣誉称号获得者
ESMO 乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专业委员会 副主任委员
中华医学会肿瘤学分会 委员
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组 副组长
中华医学会外科学分会乳腺癌学组 委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组 副组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专家委员会 常委
天津市医学会肿瘤学分会 主任委员
天津市抗癌协会常务理事
天津市乳腺癌质控专家委员会主任
NATALEE研究独特的魅力：400mg瑞波西利辅助治疗3年，惠及人群更广
1） 临床研究人群：NATALEE研究覆盖更广泛的II-III期患者
NATALEE研究为一项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，共5101例II-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1随机分为两组，分别接受瑞波西利（400mg/天，给药3周+停药1周，持续3年）+内分泌治疗（来曲唑2.5 mg/天或阿那曲唑1mg/天，持续≥5年，男性和绝经前女性同时接受戈舍瑞林治疗）或单独内分泌治疗（图1）。
图1 NATALEE研究设计
NATALEE研究人群几乎包含了所有IIA到IIIC期，只有针对T2N0的患者，要求G3或G2（伴有Ki-67≥20%或基因组高风险）；研究入组的N0患者占比28%；IIA期和IIB期患者各占比20%。
而monarchE研究[2]人群必须有病理腋窝淋巴结（ALN）阳性≥4枚，或腋窝淋巴结阳性1-3枚且至少具有以下一种高风险特征：原发肿瘤≥5cm；G3；Ki-67≥20%。没有纳入N0的患者。IIA期和IIB期患者分别占比约12%、14%，且只有N1人群符合G3或Ki-67≥20%时才允许入组； IIIA和IIIB期患者中，N2/3都能入组以外，N1人群需在肿瘤≥5 cm或G3或Ki-67≥20%时才允许入组（表1）。
因此，NATALEE研究既包含了monarchE研究人群，又纳入monarchE研究以外的人群（包括N0和N1全人群）
表1 NATALEE研究和monarchE研究入组人群比较
德国回顾性研究显示[3]，2018年1月-2020年12月期间， 2家中心接受完整手术切除的1738名HR+/HER2-早期乳腺癌患者，43.0%符合NATALEE研究的纳入标准，18.1%符合monarchE研究的纳入标准；这说明真实临床中广泛的复发风险人群占比高，差异明显集中在T1N1，T2N0和T2N1患者中（表2）。
表2 德国真实世界中符合 NATALEE 和 monarchE研究患者重叠的详细信息
2）研究疗效：瑞波西利辅助疗效稳健获益
在主要终点方面，NATALEE研究的主要分析显示[4]，瑞波西利+NSAI组的iDFS显著高于单独NSAI（90.4% vs 87.1%），绝对值差异为3.3％，患者复发风险降低25.2%（HR 0.748；95% CI，0.618~0.906；P=0.0014）（图2）。延长随访5.6个月[5]，iDFS事件数从426增加至509，曲线尾部交叉消失，呈现逐渐分开的趋势。最终iDFS分析表明，瑞波西利+NSAI组iDFS持续稳健获益（90.7% vs 87.6%，HR 0.749，95% CI，0.628-0.892）（图2）。而且所有患者亚组（包括淋巴结阴性、II期、Ⅲ期等）均观察到一致的临床获益（图3）。
图2 NATALEE研究中ITT人群的3年iDFS数据（2023 ASCO 和2023 SABCS）
再看monarchE研究，在相似随访时间内（中位随访27.1月）[6]，阿贝西利联合ET（AI或TAM）对比单纯ET，可将iDFS事件风险降低30%, 2年-iDFS率的绝对值获益2.7%，3年-iDFS率的绝对值获益5.4% （HR 0.70 , 95% CI 0.59-0.82） 。延长随访时间至54月时[7]，阿贝西利在高危人群中持续稳健获益。但需要重点关注monarchE研究的2个问题：
1) monarchE研究有近31%患者接受TAM治疗，阿贝西利联合TAM对比疗效偏弱的TAM，拉高了ITT人群获益的疗效[8]（2年-iDFS：TAM人群：HR 0.537，AI人群 HR 0.760）回看monarchE研究中阿贝西利联合AI治疗人群的风险比跟NATALEE研究相似（HR 0.748）。
2) monarchE研究的队列2人群[7]，观察到阿贝西利具有OS损害趋势（HR1.078 ，0.465-2.501)。 这表明腋窝淋巴结阳性1-3枚患者，如果仅伴有Ki-67≥20%，目前的证据不支持阿贝西利辅助治疗，但NATALEE研究却可以弥补此类患者的临床需求，只要淋巴结阳性，均可从瑞波西利治疗中获益[4]（图3）
图3 NATALEE研究中TNM分期和淋巴结分层人群iDFS数据（2023 SABCS）
适合CDK4/6抑制剂强化辅助治疗人群在哪里？
一般认为，复发风险越高的患者越有必要接受CDK4/6抑制剂强化辅助治疗。例如高危人群便被认为应接受强化辅助治疗，基于2024年CACA-CBCS指南乳腺癌复发转移风险评估分层分类，目前公认的高危分层标准依然是≥4个阳性淋巴结；1~3个同时伴有高危因素（原发肿瘤≥5cm；G3；Ki-67≥20%）[9]。而在monarchE研究中，入组的早期乳腺癌患者也同样皆为高危人群。但是对于中危人群接受CDK4/6抑制剂强化辅助治疗的必要性，此前则存在着争议。英国一项对88项试验结果的荟萃分析曾强调了对于包括II期N0患者在内的中危患者进行强化辅助治疗的必要性[10]。这项荟萃分析对HR+乳腺癌患者5年辅助内分泌治疗停止后20年的复发风险进行了分析。结果提示，从第0年到第20年，每5年乳腺癌患者远处复发和死亡率与淋巴结状态密切相关（P<0.001），1-3个阳性淋巴结的女性20年远处复发风险为31%，而即便是N0的女性患者，20年的远处复发风险也可达到22%。因此，对于这部分患者，持续的监测和个性化的管理策略显得尤为重要。
而NATALEE研究入组的人群便包括了中危（II期及N0患者）和高危人群，其中N0患者伴高危因素患者的3年复发率近10%（图3）。IV期PreFace研究[11]（NCT01908556）中在2009-2011年间纳入的3529例患者数据进行分析符合不同研究入组标准患者在未被CDK4/6抑制剂强化辅助治疗干预前提下的预后差异。915例患者符合NATALEE研究的入组标准： III期患者的预后最差，3年DFS率87%；IIA（T2N0伴G3）患者的3年DFS率只有91%， 差于IIA（N1）患者（93%），跟IIB患者（91%）相似；5年DFS率方面也观察到了类似的结果。这提示其实以N分期作为划分标准或许并不能清晰反映IIA期患者的预后，IIA（T2N0伴G3）患者较IIA（T0-1N1）患者的预后更差。因此，即便该患者为N0，如果临床伴有其他风险因素（如G3），其复发风险仍然不可小觑。这也再次使我们重新思考对于患者复发风险的划分不能静态地以TNM分期作为标准，还需考虑其他风险因素，如组织学分级等。
此前，由于我国人口基数大、地域差异明显以及医疗资源分布不均等特点，尚缺乏足够的针对中危复发风险乳腺癌患者的高质量流行病学数据，尤其是N0、II期患者在标准内分泌治疗后的复发风险。
但NATALEE研究的结果则给予我们新的启示：对于N0伴复发风险的人群和N+人群，行CDK4/6抑制剂的强化辅助治疗，可助力降低该类患者的复发风险，提高治愈率。未来重新定义早期乳腺癌的复发风险人群意义重大，更期待中国有更多这方面研究的开展，奠定更多高级别的循证医学证据，精准找出适合CDK4/6抑制剂强化辅助治疗的人群。
总结
瑞波西利已在HR+/HER2-晚期乳腺癌中稳占一线治疗地位，显著提高患者的总生存。而在早期辅助治疗探索中，瑞波西利探索再获成功，NATALEE研究刊登新英格兰医学期刊，夯实了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗价值，为广泛的II-III期乳腺癌患者提供新的防御武器，极大程度引起临床重新审视那些相对中危人群（II期或N0伴高危因素）的治疗需求。期待NATALEE研究更长的随访给我们一个有力且清晰的回答，为早期患者谋得更长的生存时间，实现治愈！
[1] Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1080-1091.
[2] Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38:3987-3998
[3] The Clinical Relevance of the NATALEE Study: Application of the NATALEE Criteria to a Real-World Cohort from Two Large German Breast Cancer Centers. Int J Mol Sci. 2023 Nov 15;24(22):16366.
[4] Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial. 2023 ASCO. LBA 500..
[5] Ribociclib (RIB) + nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) as adjuvant treatment inpatients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease–free survival (iDFS)analysis from the NATALEE trial. 2023 SABCS. GS03-03.
[6] Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1571-1581. J Clin Oncol. 2024 Mar 20;42(9):987-993.
[7] Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, High-Risk Early Breast Cancer: Results From a Preplanned monarchE Overall Survival Interim Analysis, Including 5-Year Efficacy Outcomes.
[8] Agency EM. Verzenios EPAR. Assessment report variation. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/verzenios-h-c-004302-ii-0013-epar-assessment-report-variation_en.pdf. 2022.
[9] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会临床应用指南(2024年版).
[10] 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846.
[11] Prognostic Impact of Selection Criteria of Current Adjuvant Endocrine Therapy Trials Natalee and Monarche in Postmenopausal Hrpos/Her2neg Breast Cancer Patients Treated with Upfront Letrozole[J].
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