第55届美国妇科肿瘤学会(SGO)于2024年3月16日-18日盛大举办。 在最新重磅突破研究(Late Breaking Abstract)中，免疫检查点抑制剂(ICI)和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂是子宫内膜癌治疗领域当之无愧的热门话题。DUO-E是首个探索晚期/复发子宫内膜癌中ICI+PARP抑制剂治疗价值的III期RCT研究，2023年于Journal of Clinical Oncology杂志(IF：45.3)发表了该研究的主要研究终点PFS以及OS期中分析。本次会议上，进一步披露了基于MMR状态的ORR、DoR以及OS、TFST、PFS2、TSST等细节数据[1,2]。同期还有RUBY Part2以及一项二期研究共同探索了PARP抑制剂在子宫内膜癌领域的价值。
筚路蓝缕，晚期子宫内膜癌治疗亟需改善
根据国家癌症中心2024年最新报告数据，我国每年新发子宫内膜癌病例约7.77万例，死亡1.35万例[3]，近年来我国子宫内膜癌的发病率呈上升趋势[4]。时至今日，晚期/复发子宫内膜癌的标准治疗方案仍为卡铂联合紫杉醇，患者预后较差，临床亟需更为有效的系统治疗方案。
追寻获益人群，探索精准治疗方案
子宫内膜癌的分子分型自2013年肿瘤基因图谱计划(TCGA)提出，便受到广泛关注，后经不断优化，使其得以在临床中实践。子宫内膜癌被分为四类亚型[5]——POLE突变型、错配修复缺陷(dMMR)或高度微卫星不稳定型(MSI-H)、NSMP与p53突变型。该分子分型现已被2023 FIGO分期、NCCN指南、ESGO/ESTRO/ESP指南等所采纳。2023年DUO-E, NRG-GY018研究和RUBY PART1研究相继公布结果[6,7]，证实了免疫联合化疗给dMMR复发/晚期子宫内膜癌患者带来的生存获益优于单纯化疗方案。但是pMMR患者作为占据子宫内膜癌75%的群体，在免疫联合化疗之外，仍有疗效提升的余地[8]。
光华初绽，DUO-E研究应运而生
PARP抑制剂作为靶向BRCA/HRD肿瘤的维持治疗药物为人们所熟知，有研究提示PARP抑制剂可能与ICI协同增效，进一步促进肿瘤细胞的凋亡[9]。在妇科肿瘤领域，ICI联合PARP抑制剂的研究方兴未艾。正是在这样的大背景之下，DUO-E应运而生。
DUO-E研究(GOG 3041/ENGOT-EN10)是一项全球多中心、三臂、随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，旨在评估一线卡铂+紫杉醇联合度伐利尤单抗，随后在维持治疗期间使用度伐利尤单抗联合或不联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效。
2023年10月，DUO-E研究在ESMO大会公布了数据并全文发表于Journal of Clinical Oncology[10]。结果显示，在意向治疗人群(ITT)中，度伐利尤单抗组、奥拉帕利联合度伐利尤单抗组的中位PFS分别达到10.2个月和15.1个月，优于单独化疗组(9.6个月)；在dMMR人群中，度伐利尤单抗组和奥拉帕利联合度伐利尤单抗组相较化疗组分别降低了58%和59%的疾病进展或死亡风险，奥拉帕利联合度伐利尤单抗组中位PFS达到了31.8个月，化疗组中位PFS为7.0个月；在pMMR人群中，化疗组、度伐利尤单抗组和奥拉帕利联合度伐利尤单抗组的中位PFS分别达到9.7个月、9.9个月和15.0个月，奥拉帕利联合度伐利尤单抗组较化疗组降低了43%的疾病进展或死亡风险。
本次SGO大会中，DUO-E研究进一步披露了基于MMR状态的ORR、DoR以及OS、TFST、PFS2、TSST等细节数据[1,2]。
根据错配修复(MMR)状态所进行的事后探索性亚组分析显示，奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗的pMMR患者的中位缓解持续时间 (DoR) 是对照组的两倍以上（18.7 个月 vs 7.6 个月）。对其他次要终点的分析亦显示，接受奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗的pMMR患者展现较对照组更优的治疗效果。与化疗组相比，联合治疗组第二次病情进展或死亡风险(PFS2)降低了32%（未达到 VS 19.5个月，HR 0.68；95%置信区间[CI] 0.48-0.95）
无论错配修复状态如何，度伐利尤单抗联合化疗治疗后使用度伐利尤单抗单药维持治疗（度伐利尤单抗组）均显示出一致的获益，在错配修复缺陷(dMMR)患者中，所有的次要终点均观察到最大的益处，对照组客观缓解率(ORR)为40.5%，中位DoR为10.5个月，度伐利尤单抗组ORR为71.4%，中位DoR未达到。
未来可期，免疫联合探索方兴未艾
Q1：您如何评价DUO-E研究的最新结果，它对临床实践有何意义？
王丹波教授：2023年DUO-E研究在ITT人群已经达到双主要研究终点，证实了PFS获益。这次披露的信息主要是基于MMR状态去进行肿瘤反应性以及TFST、PFS2、TSST、OS等次要终点的分析。
1. 根据分子分型细分患者群后，可以看出dMMR和pMMR患者使用免疫±PARP抑制剂后肿瘤反应性是不太一样的。dMMR患者使用免疫疗法后肿瘤客观缓解率明显提高，ORR从40.5%增至71.4%~73%；pMMR患者肿瘤客观缓解率总体来看差距并不大（ORR59.0%~61.2%），但度伐利尤单抗联合奥拉帕利组的中位DoR明显延长，从标准化疗组的7.6个月增至18.7个月，而度伐利尤单抗组相较于标准化疗组，中位DoR仅延长了3个月。该研究提示，MMR状态对免疫治疗的疗效有预测价值。
2. DUO-E研究基于MMR状态的TFST、PFS2、TSST、OS等次要终点的获益情况基本与前次报道的PFS获益趋同，进一步佐证了度伐利尤单抗±奥拉帕利给晚期/复发子宫内膜癌患者带来的获益。目前OS数据成熟度尚低（21.7%~29.2%），不能做出一些细节解读，但从K-M曲线来看，度伐利尤单抗±奥拉帕利的OS获益值得期待。
迎风而起，展望免疫治疗再突破
Q2：您认为免疫单药和免疫联合PARP抑制剂都是有前景的晚期子宫内膜癌一线治疗方案吗？
王丹波教授：这次SGO大会上，类似DUO-E这样免疫联合PARP抑制剂的研究还有RUBY Part2，这个研究采用了化疗+免疫+PARP抑制剂对比单纯化疗的研究设计，其研究结果同样证实了pMMR的子宫内膜癌患者采用紫杉醇/卡铂+免疫+PARP抑制剂的PFS获益。
综合看来，目前免疫治疗在晚期子宫内膜癌中的探索已经趋于成熟，免疫联合化疗将成为晚期子宫内膜癌的标准治疗方案。而化疗、免疫联合PARP抑制剂更聚焦于改善pMMR子宫内膜癌患者的预后。
辽宁省肿瘤医院妇科教研室主任
辽宁省政协常委，享受国务院政府特殊津贴
国家卫计委突出贡献中青年专家
辽宁省优秀专家
中华医学会妇科肿瘤学分会常委
中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专业委员会主任委员
中国抗癌协会宫颈癌专委会副主委
CSCO妇科肿瘤专委会副主委
中华预防医学会肿瘤防控专委会常委
中国实用妇科与产科杂志副主编
辽宁省医师协会副会长
辽宁省抗癌协会副理事长
[1] Jean-Francois Baurain, et al. Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab with or without olaparib as a first line treatment for endometrial cancer: Overall survival and additional secondary efficacy endpoints by mismatch repair status in the DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN1. 2024 SGO.
[2] Hye Sook Chon, et al. Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab with or without olaparib as first-line treatment for endometrial cancer (DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10): Objective response rate and duration of response by mismatch repair status. 2024 SGO.
[3] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.
[4] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.子宫内膜癌诊断与治疗指南（2021年版）[J].中国癌症杂志,2021,31(06):501-512.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.06.08.
[5] KANDOTH C, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature, 2013, 497(7447): 67-73.
[6] Eskander RN, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Mar 27.
[7] Mirza M R, Chase D M, Slomovitz B M, et al. Dostarlimab for primary advanced or recurrent endometrial cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(23): 2145-2158.
[8] Wanderley CWS, et al. Targeting PARP1 to Enhance Anticancer Checkpoint Immunotherapy Response: Rationale and Clinical Implications. Front Immunol. 2022 Apr 27;13:816642.
[9] Wanderley CWS, et al. Targeting PARP1 to Enhance Anticancer Checkpoint Immunotherapy Response: Rationale and Clinical Implications. Front Immunol. 2022 Apr 27;13:816642.
[10] Westin S N, Moore K, Chon H S, et al. Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel followed by maintenance durvalumab with or without olaparib as first-line treatment for advanced endometrial cancer: the phase III DUO-E trial[J]. J Clin Oncol. 2024 Jan 20; 42(3): 283–299.
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