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一文概览！肝癌辅助与新辅助免疫治疗进展与策略

03月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICI）已经显著改善了晚期肝细胞癌（HCC）患者结局。约30%的HCC诊断时处于早期阶段，可接受根治性治疗，但是70%的患者在局部治疗后5年内复发。目前诸多辅助/新辅助免疫治疗研究已经取得进展，有望进一步改善此类患者结局。近日，《Nat Rev Clin Oncol》发表综述，对治疗早期HCC者围术期免疫治疗现状和方向进行讨论。

尽管早期HCC患者行根治性治疗后总生存（OS）可达到60个月，但30%~50%患者在3年内复发。2023年，IMbrave050研究证实阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可显著改善高危患者无复发生存期（RFS），改变了早期HCC患者治疗格局。同时，ICI新辅助治疗临床研究也报道了良好结果，尽管还需要Ⅲ期研究进行确认，但是也带来了新的治疗希望。

早期HCC治疗

切除

手术切除是早期HCC的优选治疗，而肝移植可用于不适合切除的患者。由于欧美和亚洲对于切除标准的界定不同，中国和欧洲切除后的5年生存率分别是50%和70%。由于肝源等问题，亚洲肝移植手术相对较少。

局部消融

局部消融是小肝癌（最大径≤3 cm，最多3个结节）的潜在根治方法。消融可使用化学、热或电等方法。目前射频消融（RFA）或微波消融（MWA）具有更好结局。小肝癌患者消融后5年OS率约为60%。局部消融可行性由肿瘤大小，位置和达到完全缓解可能性决定。对于＞3 cm的肿瘤，研究显示联合局部消融和肝动脉化疗栓塞（TACE）可改善OS。

未满足的临床需求

切除或局部消融后5年复发率达到50%~70%，最高风险为根治治疗后12个月。需要有效的围手术期治疗改变复发高风险。

HCC辅助治疗

既往和进行的Ⅲ期研究

大多数辅助治疗研究未能证实临床获益，而阳性结果研究还需要在西方国家中进行验证。STORM研究显示索拉非尼辅助治疗无获益。SiLVER研究显示mTOR抑制剂Sirolimus不能改善RFS。而中国的2项研究显示，早中期HCC患者接受辅助肝动脉内FOLFOX化疗或切除后辅助TACE可改善RFS。一项辅助适应性细胞疗法Ⅲ期研究证实细胞因子诱导杀伤细胞可较安慰剂改善RFS，但是由于研究设计和缺乏外部确认，这一疗法尚未得到推荐。抗病毒治疗辅助治疗病毒相关HCC的初步研究均显示无效（表1）。

IMbrave 050

全球Ⅲ期IMbrave 050研究证实高复发风险HCC患者行切除或消融治疗后，辅助阿替利珠单抗+贝伐珠单抗较活跃监测患者RFS显著改善（表1）。中位随访17.4个月，两组中位RFS均未达到（HR 0.72，P=0.012）。干预组的至复发时间更长（HR 0.67，P=0.003）。RFS是否可转化为OS获益还需要更长时间随访。

表1 HCC辅助治疗Ⅲ期研究

预测ICI反应

HCC中，PD-L1表达或肿瘤突变负荷作为预测生物标志物的价值未能证实。有研究报道转录组相关生物标志物和疗效的相关性。炎性HCC对ICI具有良好反应，这些肿瘤富集炎性、干扰素和抗原提呈及T细胞炎症特征。IMbrave 150研究发现了结局改善分子预测标志（CD8+T细胞密度，Teff特征和PD-L1高表达）和更差结局标志（高Treg：Teff细胞比值）。代谢相关脂肪肝病相关病因可能和免疫反应降低相关。这些因子是否可预测辅助治疗RFS还需要探索。

新辅助ICI在实体瘤中的作用

新辅助对比辅助治疗的作用机制

辅助ICI在原发肿瘤移除后活化针对微转移灶的抗肿瘤免疫，而新辅助免疫治疗使用原发肿瘤作为抗原来源刺激免疫反应。当存在原发肿瘤负荷时，更易于发生T细胞、抗原提呈细胞和肿瘤细胞间的相互作用，因此新辅助免疫治疗可能优于辅助治疗（图1）。

图1 辅助和新辅助ICI作用机制

HCC中Ⅰ/Ⅱ期新辅助治疗研究

首个报道的Ⅰ期研究采用纳武利尤单抗+卡博替尼新辅助治疗3个月，15例患者中12例成功切除，5例达到主要病理缓解（MPR）。之后，Cemiplimab和纳武利尤单抗±伊匹木单抗新辅助治疗研究同样显示出活性，且伊匹木单抗的加入对于冷肿瘤具有更多获益。

多项研究正在探索其他术前联合方案。需要更大队列验证术前治疗对于RFS和OS的获益，以及辅助阶段持续ICI治疗的作用。

辅助治疗在HCC治疗中的作用

IMbrave 050研究阳性结果导致早期HCC患者治疗格局改变。但是接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗辅助治疗后进展的后续治疗还存在争议。

中期阶段复发

辅助治疗后肝脏复发患者推荐行局部区域治疗，肝移植可用于达到米兰标准的患者。一项挽救性肝移植研究显示患者5年OS率为69%。疾病复发超过米兰标准的病灶仅限肝脏的患者（中期）应考虑局部区域治疗，包括TACE或经肝动脉放疗栓塞。成功降期的患者可考虑移植。

复发处于晚期的患者应考虑系统治疗。AASLD指南推荐接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗辅助治疗后＜6个月复发患者接受度伐利尤单抗+Tremelimumab或TKI治疗。如果复发发生于停止治疗后＞6个月，推荐阿替利珠单抗+贝伐珠单抗再挑战。

晚期阶段复发

对于复发后处于晚期阶段（如肝外播散或大血管侵犯）或不适合TACE治疗的患者，应考虑系统治疗。对于完成（新）辅助治疗后具有长无病间隔期（≥12个月）的患者，接受相同方案是合理方法。而12月内复发的患者可能具有原发耐药，因此应改变方案。还需要更多研究来评估合理的间隔界值。

总结

目前早期HCC临床决策基于临床因素，包括一般状况，肿瘤负荷，肝功能和合并症等。由于部分患者可达到治愈，因此必须考虑辅助治疗的长期安全性，确定真正的风险获益比。早期阶段接受系统治疗复发的患者还有若干问题需要解答，需要更多前瞻性研究和真实世界经验。生物标志物为基础的治疗依旧是优选。未来还需要回答辅助治疗OS获益，新辅助和辅助治疗哪种模式更优，新辅助治疗持续时间等问题，确保早期患者获得更为精准的治疗。

参考文献

Llovet JM, et al. Adjuvant and neoadjuvant immunotherapies in hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb 29.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆

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03月21日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

肝癌辅助与新辅助免疫治疗的进展