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【超凡联盟】刘俊教授：免疫治疗（IO）时代下，放疗在食管癌中的全程应用和展望

03月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗（IO）的快速发展和突破性进展使食管癌的治疗进入了全新阶段。放疗为食管癌综合治疗中的重要组成部分，在食管癌IO时代下，放疗与免疫疗法的联合应用为患者带来了更多机遇和希望，多项研究取得重要进展。【肿瘤资讯】特别邀请到上海市胸科医院放疗科刘俊教授，对放疗在食管癌中的全程应用进行全面解析，并展望未来的发展方向。

本期特邀专家—刘俊教授

刘俊

上海市胸科医院放疗科副主任医师，医学博士
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
肿瘤防治联盟立体放疗专委会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤营养分会委员
美国ASCO会员等学术职务
上海市科委评审专家
美国密歇根大学访问学者
从事肿瘤放射治疗专业20余年，在恶性肿瘤放射治疗特别是肺、纵隔、气管和食管等胸部肿瘤的放射治疗以及综合治疗方面积累了丰富的临床经验。目前主要专注于食管癌的同期放化疗、术后辅助放疗、新辅助放化疗的临床研究。
曾参与多项国内外多中心合作课题研究，2017年及2019年受邀OESO大会口头发言，2018年受邀ISDE大会口头发言，以第1作者身份在国内外学术期刊上发表论文十余篇。参与《肺癌》第3版等国内著作编写5部，曾参与2015年版国际抗癌联盟（UICC）治疗手册食管癌放射治疗部分编纂工作。

食管癌IO时代，IO+放疗（RT）为食管癌治疗带来更多新机遇、新希望

刘俊教授：我国是食管癌高发国家，且以食管鳞癌（ESCC）为主。我国食管癌的发病和死亡人数占全球的一半以上。食管癌的治疗方式包括多种，其中放疗是十分重要的一种。据统计，联合放疗可使食管癌患者的5年生存率达到30%~40%。近年来，免疫治疗在食管癌治疗领域取得了显著且快速的进展。随着食管癌免疫治疗时代的到来，免疫（IO）联合放疗（RT）为食管癌的治疗带来了更多可能性。免疫治疗和放疗相辅相成、相互促进，放疗能够增强免疫治疗的效果，而免疫治疗同样也为放疗提供了机会。

在局部晚期可切除食管癌方面，CROSS研究和NEOCRTEC5010研究这两项研究奠定了新辅助同步放化疗作为局部晚期可切除ESCC的标准治疗方案的地位。近年来，免疫治疗在晚期食管癌领域取得了重大突破，并确立了其一线和二线标准治疗地位。目前，免疫治疗正朝着食管癌更早期阶段探索和发展，多项免疫联合新辅助治疗研究正在积极进行中，例如免疫联合化疗（“去放疗”）和免疫联合放化疗。

免疫联合化疗（“去放疗”）探索：我们上海市胸科医院开展的NICE研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗ESCC的pCR率达39.2%。2023在美国胸外科协会（AATS）年会上发表的数据显示，2年OS率和2年DFS率分别达到76.9%和65.2%，这一结果相当不错，因为该研究入组了淋巴结转移患者。该治疗方案的安全性良好，因为几乎所有患者都完成了新辅助免疫联合化疗。“去放疗”模式的另一项临床研究，即替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除ESCC的Ⅱ期研究——TD-NICE也表现出色。该研究结果显示，pCR率达到50%，MPR率高达72%，且安全性良好。这两项研究结果提示“去放疗”模式可能更安全、更便捷。当然，目前仍缺乏大型III期研究来验证这些结果，因此现阶段在食管癌中应用和实施“去放疗”尚为时过早。可喜的是，目前国内已经开展了几项III期临床研究，有的已经完成了患者入组。

免疫联合放化疗探索：多个小样本I/II期单臂研究探索了新辅助放化疗联合免疫治疗局部晚期食管癌的有效性和安全性，部分研究的初步数据显示，该联合模式实现了肿瘤退缩和高pCR率，且安全性总体可控。例如，开放、多中心、Ib期研究PALACE-1纳入了20例局部晚期ESCC患者，接受帕博利珠单抗联合放化疗新辅助治疗。其结果令人鼓舞，pCR率达55.6%，这表明放化疗基础上联合免疫或可更大程度上实现缩瘤。此外，中山大学附属肿瘤医院傅剑华教授团队于2023年公布了一项临床研究的结果，该研究证实免疫联合放化疗新辅助治疗ESCC，pCR率达到50%。这一结果实际上与PALACE-1研究结果呼应。

在辅助免疫治疗方面，有一项非常重磅的临床研究，即III期CheckMate 577研究值得关注。该研究结果非常令人鼓舞，新辅助放化疗（CRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者接受免疫辅助治疗，中位无病生存期（DFS）达22.4个月（对照组为10.4个月），呈现出翻倍效果，且安全性良好。基于该研究结果，免疫治疗已成为食管癌辅助治疗的标准方案。
在局部晚期不可切除食管癌方面，前瞻性、单臂、II期研究——NEXUS探索了替雷利珠单抗联合CRT治疗不可切除ESCC的疗效和安全性。结果显示该方案的疗效出乎意料，非常出色。pCR率高达61.5%，MPR高达76.9%，并且安全性良好。研究结果表明，免疫联合CRT可能是局部晚期不可切除ESCC的转化治疗有效选择。然而，仍需要开展III期研究进一步验证这一方案的效果。目前已有一些免疫联合根治性放化疗（dCRT）的III期随机对照研究（RCT）正在进行或者已完成，包括RATIONALE 311研究、KEYNOTE-975研究和KUNLUN研究等，我们非常期待看到更多积极的结果，为这种联合疗法未来的应用提供高级别循证依据。

晚期食管癌患者如果发生寡转移，在系统治疗基础上对寡转移灶进行放疗可以有效控制局部肿瘤进展和缓解临床症状，具有十分重要的临床意义。

挑战与机遇并存，IO+RT联合治疗食管癌安全性同样值得重点关注

刘俊教授：免疫治疗的引入为食管癌治疗带来了新机遇、新希望，不过评估一个临床治疗方案的优劣，不仅要看其疗效，同时也要重视安全性，安全性问题不可忽视。目前没有充足的循证医学证据证明放疗联合免疫治疗会产生额外的或更严重的安全性事件, 但为了预防不良事件的发生，IO+RT联合治疗前，建议重点考量放射剂量、放疗靶区范围、免疫治疗与放化疗如何排兵布阵，即IO引入时机等。

放疗剂量：与免疫治疗联合使用时，最佳放疗剂量尚不清楚。目前IO+RT不同临床研究中放疗剂量不同。术前放疗的推荐剂量范围为40~45Gy，术后放疗为50~56Gy，根治性放化疗为50~60Gy。上述放疗分割剂量均建议每天1.8~2.0Gy，每周5次。目前尚未有随机试验表明更高放疗剂量可以带来更多的生存获益。60Gy被认为是限制患者副作用的最大放疗剂量，所有免疫联合放疗方案中放疗剂量最高不超过60Gy。例如，在RATIONALE 311研究中，放疗总剂量为50.4Gy，而在KEYNOTE-975研究中，部分患者接受了50Gy的放疗，而另一部分患者接受了60Gy的放疗。

放疗靶区范围：放疗科医生一直非常关注放疗靶区范围。随着免疫治疗时代的到来，如果将免疫治疗与放疗联合应用，对放疗靶区的考量变得更为重要。目前，放疗靶区一般采用两种设计方案，一种是累及野照射（IFI），另一种是选择性淋巴结照射（ENI）。累及野照射（IFI）仅对临床确定的病灶实施照射，选择性淋巴结照射（ENI）在此基础上还对具有高危临床转移风险的淋巴结区域进行照射。但目前尚无头对头的临床试验直接对比新辅助放化疗ENI和IFI两者的优劣。国内2023版共识建议，放化疗联合免疫治疗时采用累及野照射 (证据质量: 中; 共识水平: 97%)。这一建议表明，绝大多数放疗科和外科专家都认同，如果进行放化疗联合免疫新辅助治疗，建议采用累及野照射。

IO引入时机：进行新辅助免疫还是辅助免疫治疗？放化疗联合免疫新辅助治疗局晚期不可切除食管癌时，是同步免疫？序贯免疫？还是采取免疫诱导？目前没有食管癌根治性放化疗联合免疫治疗时免疫治疗加入时间的明确推荐, 建议进一步开展介入时机的研究。目前，针对局晚期不可切除食管癌的大多数临床研究（如RATIONALE 311、KEYNOTE-975研究）采用了免疫和放化疗同时进行。当然，也有一些临床研究采用了序贯模式，其中包括罗氏137研究，该研究采用了同期放化疗后再进行免疫维持巩固治疗模式。

展望未来：IO+RT联合治疗食管癌的探索方向

刘俊教授：IO+RT联合治疗食管癌的未来探索方向包括以下几个方面：首先，优化联合治疗策略，即深入研究IO和RT的最佳组合方式，包括联合方案和联合时机，以实现最佳治疗效果。其次，积极寻找预测疗效的生物标志物，帮助识别哪些患者最有可能从IO+RT联合治疗中获益，从而实现个体化治疗。第三，不断研发新的免疫治疗药物，以扩大治疗选择范围。最后，不断改进放疗技术，以提高精确性、减少毒性，并改善局部控制效果。这些方向都非常重要。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

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