从 2023 SABCS梳理HR+早期乳腺癌内分泌治疗进展
大家好，我是来自四川省肿瘤医院乳腺外科的王浩医生。
今天是《王老师开讲啦》的特别栏目——2023年HR+早期乳腺癌内分泌治疗大盘点。
早期HR+乳腺癌在我国是一个庞大的患者群体，大多激素受体（HR）+/HER2-绝经前早期乳腺癌患者对内分泌治疗（ET）具有高反应性，因此内分泌治疗已然成为HR+早期乳腺癌治疗方案中的重要组成部分。虽然整体预后较好，但该类人群中仍存在着较大的未满足的治疗需求，如何提高这部分患者的治愈率是我们临床医生必须直面的难点。
这其中主要就包括如何进一步优化绝经前患者内分泌治疗策略，实现疗效和生活质量的多重获益？今天我们就来聚焦2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中多项研究，一起盘一盘它能带来哪些临床启示！
Part 1、优化内分泌治疗策略
方向一、提高ET反应率
研究1. OFS的加入可提高绝经前患者ET反应率，更高ET反应率和预后改善相关
TAILORx 和RxPONDER等其他前瞻性试验的结果显示，基因低中危绝经后患者仅接受辅助ET治疗就具有良好结局，而部分绝经前患者可从辅助化疗中获益。不过目前还不清楚是由于绝经前和绝经后肿瘤存在生物学差异，还是化疗诱导卵巢功能抑制 (OFS) 的效应。而ADAPT研究显示对于N0-1、RS≤25的绝经前患者，术前短期使用ET且具有反应的患者仅接受ET辅助治疗也具有良好结局。
2023年SABCS 上公布的ADAPTcycle研究则评估了年龄和OFS对术前短期ET反应的影响。ET反应定义为2~4周术前短期ET后（OFS至少4周）Ki-67 post≤10 %。结果显示63.0 %的患者为ET反应。分析各种方案疗效，显示≤50岁绝经前患者接受OFS具有更佳ET反应，他莫昔芬（TAM），TAM+OFS，芳香化酶抑制剂（AI）+OFS的ET反应分别是34.7%，55.7%和76.4%。而＞50岁或绝经后患者接受TAM和AI的ET反应分别是43.8%和76.4%，其中绝经前患者接受ET+OFS的ET反应率是82.5%。
图1. ET反应(Ki-67post≤10%)-所有患者
可见OFS可显著提高绝经前患者ET反应，达到绝经后患者水平。亚组分析显示，接受AI或TAM治疗、年龄≤ 50岁或绝经前的患者，无论RS评分是否＞25，联合OFS可使绝经前患者获得高ET应答率。从这个研究提示我们，综合RS和ET反应可能有助于指导治疗决策，判断豁免化疗的可能。对于HR+/HER2-的绝经前乳腺癌患者，术前进行ET+OFS治疗可提高ET反应率，进而获得更佳预后[1]。
图2. ET反应率和复发评分
同时，有两项关于绝经前患者豁免化疗的研究正在进行。PROOFS研究入组临床中等或较高风险、基因组风险较低HR+/HER2-绝经期前/围绝经期患者，随机接受OFS+ET或化疗后再接受ET[2]。NRG-BR009研究将在pN0-1、RS≤25的绝经前HR+患者中评估OFS+ET或化疗+OFS+ET的疗效[3]。这些研究将为患者的个体化治疗提供更多的证据，值得我们期待。
方向二、不同内分泌治疗方案的PK
研究2.TOR+OFS VS AI+OFS生存疗效相当
绝经前患者ET方案的对比也在不断进行，OFS作为术后辅助内分泌治疗，可以降低绝经前中高危HR+患者的复发风险。但既往还没有头对头数据直接比较雌激素受体调节剂（SERM）类+OFS和AI类+OFS的疗效和安全性。
中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队一项真实世界研究探索了中/高危绝经前HR+乳腺癌患者使用托瑞米芬（TOR）+OFS和AI+OFS的患者报告结局（PROs）和生存率。
结果显示两组无病生存（DFS）率类似，8年DFS率分别是87.4% vs 87.8%。两组不良事件（AE）发生率类似。接受TOR+OFS治疗的患者具有更佳生活质量[4]。
总之，TOR+OFS较AI+OFS在生存方面效果相当，但患者在SF-36和EQ-5D-5L 焦虑/抑郁（AD）维度等生活质量的评分相对略优。研究为我们如何对绝经前使用OFS的中高危患者在降阶梯治疗取得更好的生存和生活质量提供一定的参考意义。
图3. SF 36（左）和EQ-5D-5L（右）评分
研究3.数据显示我国县域绝经前患者最常用的内分泌方案为OFS/OFS+
县级医院是大多数农村乳腺癌患者的首诊单位，在癌症预防，筛查，维持治疗，康复，随访，转诊等方面发挥着重要作用。目前中国乳腺癌患者增多，基层下沉趋势已经初步体现。首个中国县域RWE研究CHASE001 在SABCS亮相。这项非介入性多中心研究评估了中国县级医院HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗的选择。
本次中期分析显示，绝经前患者最常用的内分泌方案为OFS/OFS+（122/234, 52.14%），其中一半（61，50%）为OFS+TAM/TOR方案；其次是TAM/TOR单药治疗方案（69/234，29.49%）。经研究者评估的临床复发风险为低、中、高的患者比例分别为33.62%、42.67%和23.71%。低危组OFS率为39.74%，中危组为61.62%，高危组为70.91%。经多因素分析发现，临床高危、年龄<45岁、ki67<20%与OFS的使用密切相关（OR=0.210, 95%CI[0.066,0.674]；OR=0.327, 95%CI[0.165,0.649]；OR=0.405, 95%CI[0.194,0.845]）。对于绝经后患者，AI单药治疗（84.74%）是最常用的内分泌方案[5]。
表1. 中国县级医院697例HR+/HER2- eBC患者辅助全身治疗方案和表2.绝经前患者临床病理特征与OFS使用的多因素分析
总体来看，县域医院的辅助治疗方案和指南推荐基本一致。当然，除了关注县域地区HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗偏好以外，进一步分析辅助治疗的相关影响因素也同样重要，真正实现“大病不出县”。
Part 2、延长内分泌治疗
研究4. 评估年轻患者长期使用OFS的潜在益处和风险具有必要性
HR+乳腺癌的晚期复发问题仍有待解决，目前建议高复发风险HR+年轻乳腺癌患者采用5年OFS+AI/TAM治疗，而延长ET治疗的数据依旧有限。一项研究评估了年轻乳腺癌患者将OFS延长5年以上的偏好，根据此研究结果将考虑未来进行进一步的研究，以评估延长OFS对预后的作用。
结果显示大多数受访者（n=396，64.4%）认为如果可以降低乳腺癌的复发风险，64.4%的患者会考虑OFS持续5年以上，但是47.0 %的患者表示复发风险降低超过5%才会考虑延长治疗[10]。
表3. 患者对延长OFS的看法
尽管存在担忧且缺乏数据，但许多BC患者和医生已经在考虑将OFS纳入5年后的辅助内分泌治疗。考虑到该人群晚期复发的风险以及发生一些短期和长期不良反应的可能性，有必要努力确定延长OFS的疗效和益处。从这项调查研究的结果可以提示我们，未来的临床试验需要评估年轻患者长期使用OFS的潜在益处和风险，为不同亚组患者的最佳ET提供依据。
Part 3、OFS治疗依从性和AE管理
研究5. HR+乳腺癌患者长期停药会增加复发和死亡的风险
ET需要长期治疗，依从性不佳影响长期治疗疗效，增加复发、死亡风险，因此做好依从性和AE管理是完成计划治疗的重点。四川大学华西医院陈洁教授团队一项真实世界研究探索了ET中断或终止对于早期HR+乳腺癌患预后的影响。研究纳入3418例ET治疗的HR+、I-III期乳腺癌患者，中位随访8.13年。6.9 %的患者停止治疗，12.7 %中断治疗。多变量分析显示停药后（患者在诊断后5年停用内分泌治疗药物，且在此期间不再服用该药物）患者OS、DFS均受影响，ET治疗少于23个月的患者所有乳腺癌事件发生率显著升高[8]，证实治疗依从性对于患者预后具有明显影响，HR+乳腺癌患者长期停药会增加复发和死亡的风险。因此，也提示我们临床医生应加强对ET患者的教育，提高治疗依从性，鼓励停止服药的患者尽快再次服药。
图4.OS和DFS
图5.停药后的OS和DFS
研究6. ASTRRA研究：OFS可能导致患者骨密度受损
HR+乳腺癌患者在内分泌治疗时可能出现的多种不良反应，也会影响患者的生活质量和依从性。骨丢失症状是药物治疗中的常见不良反应。化疗与骨吸收升高相关，可诱发绝经前乳腺癌妇女继发性闭经，导致骨密度降低。在2023年SABCS中的一项研究则对ASTRRA研究进行了回顾性分析，比较使用TAM±OFS的绝经前乳腺癌患者骨密度，探索化疗后TAM联合OFS对BMD的影响。
报道了研究中ET对患者骨密度影响的5年随访结果，发现化疗后：与仅使用他莫昔芬治疗相比，联合OFS治疗对骨密度的影响进一步加剧。提示联合OFS可能导致患者骨密度受损加剧。由此可见，对于接受OFS治疗的HR+乳腺癌患者，我们临床医生还是要合理进行不良反应管理，提醒患者做好AE监测，以保证长期治疗和获益的持续。
表4.骨密度状态的时间变化和骨密度的变化（左）；表5.AMC队列中T评分的时间变化（中）；表6.按随机时间间隔分层的基线至5年骨密度变化（右）
Part 4、CDK4/6抑制剂时代的OFS问题
研究7. 如何平衡依从性、不良反应和生活质量或成为新的临床问题
CDK4/6抑制剂已经成为高危HR+早期乳腺癌患者的标准治疗。这些新型治疗模式的出现不断改善患者的预后，但是也带来新的临床问题。例如NATALEE研究显示ET中加入瑞波西利可改善患者预后。由于绝经前患者使用AI时需要联合OFS，因此瑞波西利对OFS的使用也可能造成影响。基于这个背景，一项在阿根廷一家公立和私立机构的回顾性队列中进行了探索。
这项真实世界研究发现未接受OFS治疗的患者有84.6%符合NATALEE研究标准[6]，因此NATALEE标准的应用将导致约80%的患者增加OFS治疗推荐，如何平衡依从性、不良反应和生活质量可能成为新的临床问题。
图6. 卵巢功能抑制百分比
研究8. 雌二醇水平升高可能并非卵巢逃逸而是假阳性
会议上公布的另一项研究探索了CDK4/6抑制剂对雌二醇测定的影响。研究纳入22例接受OFS和阿贝西利治疗的患者，分别使用化学发光技术微粒免疫测定法（CMIA）和液相色谱-质谱法（LC-MS/MS）进行雌二醇测定。
结果显示9例患者同时具有绝经前CMIA雌二醇水平和绝经后LC-MS/MS雌二醇水平[7]。因此，在CDK4/6抑制剂治疗期间出现雌二醇水平升高可能并非卵巢逃逸，而有可能是CDK4/6抑制剂造成的假阳性。临床医师可以对检测方法有所了解。
表7. CMIA和LC-MS/MS检测的雌二醇水平
小结
绝经前HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，如何优化ET策略是重要临床问题。ADAPTcycle研究显示短期术前ET后Ki-67的变化是评估ET疗效的有潜力工具，OFS的加入可提高绝经前患者的ET反应率，进而达到更佳预后。回顾性研究显示绝经前患者中TOR+OFS和AI+OFS的疗效数据类似且生活质量更佳，需要开展更多研究来探索不同ET方案的疗效和安全性。延长内分泌治疗方面，年轻患者意向积极但仍有担忧，同样需要开展研究确定延长ET的获益风险比。CDK4/6抑制剂治疗时代，CDK4/6抑制剂的广泛使用可对OFS治疗推荐、雌二醇测定等ET治疗重要问题造成影响。如何平衡疗效、药物间相互作用、不良反应、依从性和生活质量是需要积极研究的问题。总之，早期HR+乳腺癌治疗现已进入个“个性化定制”时代，需要综合评估患者的年龄、肿瘤负荷、淋巴结转移等多种因素的影响，更好地实现一人一策。
[1] Gluz O, et al. Impact of age and ovarian function suppression (OFS) on endocrine response to short preoperative endocrine therapy (ET): Results from the multicenter ADAPTcycle trial (n=4,334). 2023 SABCS LBO1-05.
[2] Wuerstlein R, et al. PROOFS – Pre-/perimenopausal patients with HR+/HER2- EBC with intermediate to high clinical and low genomic risk, treated by endocrine treatment (ET) plus ovarian function suppression (OFS) or chemotherapy followed by ET. 2023 SABCS PO2-19-07.
[3] Mamounas E, et al. NRG-BR009: Phase III Trial Evaluating Addition of Adjuvant Chemotherapy to Ovarian Function Suppression + Endocrine Therapy in Premenopausal Women with pN0-1, HR+/HER2- Breast Cancer and Oncotype Recurrence Score ≤25 (OFSET). 2023 SABCS PO2-19-02.
[4] Yang Y, et al. Patient reported outcomes (PROs) and survival with toremifene versus aromatase inhibitors (AI) in patients with moderate/high-risk premenopausal hormone receptor (HR)-positive breast cancer: A real-world study. 2023 SABCS PO2-17-03.
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审批编号：VV-MEDMAT-100190
获批日期： 2024年3月
排版编辑：肿瘤资讯-LWT
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