我国是食管癌高发国家，并且多数患者确诊时分期较晚，为患者家庭及社会带来了沉重的治疗负担。免疫时代的到来，大幅改善食管癌治疗疗效与患者生存获益，已成为当下食管癌治疗的基础方案之一。与此同时，临床在术前新辅助治疗、术后辅助治疗、治疗药物选择等方面尚存争议话题，亟需深入讨论并优化方案。为深入剖析临床工作中的重点、难点，分享各科室先进经验，提供更科学、有效的治疗方案，最终改善患者生存预后，肿瘤资讯有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院李勇教授与王鑫教授，就食管癌的新辅助治疗与术后辅助治疗等话题给出他们的专业见解。
新辅助治疗：同步放化疗奠定标准治疗，新型药物引领未来可期
李勇教授：我国是食管癌高发国家，每年新发病例接近30万，占全球总发病人数接近一半，同时死亡率较高。由于食管癌发病隐匿，肿瘤筛查尚未普及，因此在确诊患者中以局晚期食管癌为主，5年生存率亟待改善。食管癌治疗是以手术为主的综合治疗，随着CROSS研究和NEOCRTEC 5010研究公布结果，局部晚期可手术食管癌的治疗模式也随之改变。2012年，CROSS研究奠定了局部晚期可切除食管癌术前同步放化疗（CRT）在全球的标准新辅助治疗地位。结果显示术前CRT显著改善可切除食管癌或胃食管连接部癌（EC/GEJC）患者的PFS及OS。术前CRT治疗组5年OS率达47%，手术组仅为34%。2021年，在长达147个月的随访后，CROSS研究10年生存结果公布：相较单纯手术组，术前放化疗组生存优势始终明显，绝对生存获益提高13%（10年OS率：CRT组vs. 单纯手术组：38% vs. 25%），患者死亡风险降低40%。
2019年，我国开展的NEOCRTEC 5010结果提示新辅助CRT对亚裔食管鳞癌人群同样有效，患者生存获益明显。这项研究为我国新辅助治疗模式的确定做出了重要贡献，并且由于入组患者大多为食管鳞癌患者，因此对我国患者更具参考价值。研究显示，术前CRT新辅助治疗的临床有效率达90.7%；R0切除率高于对照组（96.0％ vs. 85.5%, P=0.015）；3年生存率为69.1% (95% CI, 62.4%~74.8%) vs. 58.9% (95% CI, 52.0%~65.3%)；中位OS为100.1个月vs. 66.5个月（HR=0.71；95%CI，0.53~0.96；P=0.025）；DFS（100.1个月vs. 41.7个月；HR=0.58；95%CI，0.43~0.78；P<0.001）。因此，目前我国诊疗规范对于局部晚期可切除食管癌的首选治疗方案为新辅助放化疗后手术治疗。
王鑫教授：CROSS研究和NEOCRTEC 5010研究奠定了可切除食管癌患者新辅助治疗的标准治疗方案。然而，从当前实际诊疗情况来看，可切除局晚期食管癌术前开展CRT的患者比例较低，可能有以下几个原因：首先，由于我国各地区之间医疗发展水平的不同，放疗的质控在不同地区及医院之间具有较大差异。根据我中心既往开展的一项全国、多中心回顾性研究，不同中心采用根治性放化疗治疗局晚期食管癌时，北京、上海等地区大型医院的食管癌患者整体生存相较中西部地区医院更佳，同时全国各地差异较大。其次，放疗的实施可能会增加手术难度，对CRT可能增加术后吻合口瘘、大出血及肺部感染等情况的担忧使部分外科医生存在一定顾虑，接触新辅助CRT治疗较少的外科医生尤甚。
免疫联合化疗的新辅助治疗方案出现后，一些小样本I、II期研究已取得良好疗效，pCR率与CRT治疗相近，且不增加后续手术开展难度及风险，这更有利于外科手术的开展。我们非常期待免疫联合化疗新辅助治疗的III期研究结果及长期随访的患者生存结果，以进一步明确免疫新辅助治疗与当前新辅助CRT的优劣。根据CROSS研究数据，从复发转移模式上看，新辅助CRT+手术相较单纯手术可显著降低局部复发率（21% vs. 40%），但仍有40%的患者发生了远处转移，这对临床新辅助治疗提出了一个问题：为降低术后远处转移风险，术前是否应当加强化疗或者化疗联合免疫等治疗强度？从另一方面考虑，术后是否需要提升化疗或者免疫联合化疗强度？
此外，研究发现部分接受术前CRT治疗的患者即可达pCR，具有显著疗效。在这部分患者中，约1/3可通过术前新辅助CRT模式获得治愈，因此无需通过手术达到长期生存。综上所述，随着治疗方案、治疗理念以及药物的更新换代，未来可切除食管癌的标准新辅助治疗模式很可能进一步演变更替。
辅助治疗：横空出世改写指南，CheckMate-577建立辅助标准
王鑫教授：作为首个将免疫治疗带入食管癌权威指南的围手术期治疗方案的研究，CheckMate-577研究可谓如雷贯耳。CheckMate-577研究在仅作了大会摘要报道后，就直接改写了NCCN指南、CSCO指南等权威指南内容，确立了纳武利尤单抗作为食管癌新辅助放化疗后未达pCR患者的标准辅助治疗地位。根据CheckMate-577研究结果，纳武利尤单抗辅助治疗使患者的mDFS翻倍，达到22.4个月（对照组10.4个月），降低33%的复发或死亡风险；中位无远处转移生存期（DMFS）可达29.4个月，降低29%的远处转移或死亡风险。安全性方面，纳武利尤单抗辅助治疗耐受性良好，辅助治疗完成度高。多数TRAE为1/2级，且发生时间较早，可管控；未出现新的不良反应。此外，纳武利尤单抗辅助治疗不影响患者术后生活质量，多数患者在治疗期间完成患者报告结局（PRO）评估，自述基本不受治疗副作用困扰；健康相关生活质量（HRQoL）评分可较基线有所改善，与对照组相似。因此，纳武利尤单抗维持治疗能够在为患者带来生存获益的同时，具有可靠的安全性。
既往NCCN指南推荐食管鳞癌患者术后应当随访观察，CheckMate-577研究的成功，填补了食管鳞癌术后辅助治疗缺乏高级别循证证据的空白，为患者带来更多的生存获益。对新辅助CRT序贯手术后无法达到pCR的患者，纳武利尤单抗免疫维持治疗带来了新的更佳选择。
李勇教授：不论医生还是患者，对疾病诊疗都追求精益求精的治疗结局。虽然CROSS研究和NEOCRTEC 5010研究奠定了CRT新辅助治疗新模式，并且取得了良好疗效，但实际上仍有进一步提升的空间。对CROSS研究10年随访结果进行分析，即使经过新辅助治疗，局部晚期食管癌术后患者整体复发转移风险仍较高，累计远处转移率达40%。在NEOCRTEC 5010研究中，新辅助放化疗后达pCR的患者较为有限，整体pCR率仅43.2%。而新辅助放化疗后达到pCR是食管鳞癌患者进一步获得OS和DFS获益的重要预后因素。因此，如何进一步改善具有高复发转移风险患者的治疗结局？如何改善未达pCR的患者生存？
对接受新辅助CRT未达pCR的患者，由于已接受新辅助治疗和手术治疗，常难以耐受强化疗或放疗，亟需疗效可靠、毒性较小，且能够提高生存率的药物。根据CheckMate-577研究结果，纳武利尤单抗成为唯一获得NCCN及CSCO指南推荐用于食管癌术后辅助治疗的免疫肿瘤药物，“高效低毒”的特性使纳武利尤单抗建立了食管癌辅助治疗的新标准，进一步延长了患者生存。
同力协契：同步放化疗精准配合，手术质控助益患者
李勇教授：新辅助CRT是指南明确规定的标准治疗方案，但在当前临床实践中，真实世界应用CRT的患者比例仍不甚理想，部分外科医生会顾忌CRT可能带来的并发症问题。近年来，随着微创手术的广泛开展及手术质控的关注，胸、腹腔镜联合的微创食管癌切除术已成为国内外主流手术方式，其安全性已得到公认，长期生存率与传统开放手术相似，且在减少术后并发症、加快术后康复、提高患者术后生活质量等方面更具优势。
相较CT和RT，CRT具有更多组合性和选择性，可以针对不同分型、病理分期、体质的患者进行灵活组合，结合各中心积累的经验以及胸外科与放射科之间的默契配合，CRT具有其优越性。我中心接受术前新辅助CRT治疗的患者较多，个人认为新辅助CRT对患者术后并发症及对手术难度影响不大。不同中心放疗科对于放疗的质控差异可能会影响胸外科展开手术后患者的手术结局。总体来说，根据既往几大经典研究结果，对CRT有效性的争议较小，对术后并发症尚未有统一的研究结论，大部分研究倾向于CRT不会增加并发症的发生率。希望临床能够按照标准治疗方案对可切除局晚期食管癌患者进行规范化治疗，也期待未来出现更佳疗效、安全性的新方案，以进一步改善患者预后。
珠联璧合：放疗中流砥柱地位，免疫加入引人期待
王鑫教授：目前在食管癌的新辅助治疗探索中，免疫治疗的加入已基本成为常规选择方案。无论是在与放疗还是与化疗结合，或者是放化疗联合免疫治疗方面，都有相应的研究证实免疫治疗的加入相较单纯化疗或单纯放化疗更佳。免疫治疗作用原理是通过解除免疫细胞抑制或激活免疫细胞来杀灭和控制肿瘤，它利用了人体自身免疫系统。患者接受手术、放化疗等治疗后，免疫系统会遭到一定程度的破坏，可能会影响患者从免疫治疗中的获益，因此，免疫治疗向前线的应用、局部治疗的范围与强度等议题也都将成为未来的探索热点。
一些小样本II期研究对免疫联合放化疗的新辅助治疗进行了探索，PCR率基本达50%以上，均提示免疫治疗的加入具有良好疗效，但同时也为化疗、放疗与免疫治疗如何“排兵布阵”提出新的思考，三种治疗的顺序、强度等问题都需要未来大量研究结果给出答案。总的来说，在可切除局晚期食管癌中，放疗仍然是强有力的治疗手段，能够使患者达到更高的R0切除率，提高PCR率。同时在经验丰富的外科与放射科的协同配合下，能够在改善患者疗效的同时具有可靠的安全性，期待未来更有效的联合方案为患者带来更大获益。
契若金兰：MDT多学科戮力同心，患者获益初心不负
李勇教授：部分外科医生可能对术前放疗、化疗或免疫治疗存在顾忌，因此，在新辅助CRT治疗中，外科与放疗科的通力合作、密切沟通尤为重要。针对具体患者如何制定计划，需要两个科室之间长期摸索出一个较为稳定、默契的合作模式。对放疗后可能的血运影响、吻合部位放疗剂量等问题，两科室需要在逐步摸索中尝试并磨合。作为胸外科医生，需要努力精进手术技巧，从自身方面最大限度减少并发症，甚至杜绝并发症的发生，对MDT诊疗模式也具有重要积极影响。
由我国专家牵头的CMISG1701多中心研究对比了紫杉醇+DDP+5-FU三药联合与紫杉醇+DDP配合同步放疗在局部晚期食管鳞癌新辅助治疗中的效果，手术采用微创食管癌切除术式。研究初步结果提示，相较新辅助化疗，新辅助放化疗并未明显增加接受食管癌微创切除术患者的副作用，但pCR率明显提高。这无疑为临床新辅助CRT序贯手术的开展又一次注入了“强心剂”。
王鑫教授：我中心放疗科与胸外科具有较为频繁的合作与沟通，在如何设计靶区、放疗剂量等方面，两个科室的交流合作能够在得到良好病理结果的同时，降低外科手术并发症的发生率。针对吻合口瘘问题，通过与胸外科的密切沟通，我们将靶区范围进行了更改，仅照射两侧颈内动静脉的淋巴结引流区，从而将食管吻合部位很好地保护起来，降低了吻合口瘘的发生率。与胸外科的密切沟通、及时会诊也能够明确患者是否能够达到R0切除，从而为患者提供尽早接受R0切除手术的机会。
此外，在NEOCRTEC 5010研究中，术前放疗组患者心律失常发生率较高，可能存在术前放疗对心脏照射的影响。因此，我中心放疗科对肺及心脏的剂量限制非常严格，通过精准的靶区勾画、放疗处方以及优秀的物理师计划设计，我们能够进一步降低肺或心脏的收量，减小对心肺功能的影响。最后，免疫药物治疗时代，加强胸外科与放疗科等MDT多学科的专业协作，做到紧密的衔接与交流，才能使患者得到最及时、最专业的治疗。
小结
多年来，我国消化道肿瘤防控工作在降低食管癌发病率方面初显成效，患者总体生存率得以提高。但受到我们国家庞大人口基数及老龄化的掣肘，我国食管癌治疗仍面临严峻考验。对可切除食管癌，外科手术治疗、放射治疗、药物系统治疗都至关重要。随着MDT诊疗模式的兴起，胸外科和放疗科等多学科的专业协作和建立患者院内流转路径，依托免疫治疗药物及放疗技术的提升，食管癌围术期治疗极大提高根治性切除率，减少了隐匿性微小转移灶，降低了术后复发转移风险，也意味着临床多学科的协作交流已成为食管癌诊疗中的重要一环。相信未来在MDT模式助力下，临床能够就围术期新辅助治疗的发展探索、免疫治疗在围术期的广阔前景、手术局部治疗、放射治疗及全身系统性药物治疗的有机结合等话题给出更明确回答，提升我国食管癌总体疗效，落实《“健康中国2030”规划纲要》中“到2030年总体癌症5年生存率提高15%”的宏伟战略，进一步守护群众健康。
胸外科主任医师、医学博士
国家二级心理咨询师
国家司法资格获得者
曾任桓兴分院副院长
日本千叶大学医学部、美国杜克大学、美国Methodist医院访问学者
美国北卡中央大学生物医学和技术研究所博士后
国家卫生健康委高级人才项目评价专家
中国抗癌协会食管癌专委会委员兼秘书长
中国抗癌协会青年理事会理事
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会常委
美国北卡华人学者中美交流协会（NCCSEA）创始人，第一任理事长，现任秘书长
中国医师协会胸外科分会食管癌学组委员
中华医学会胸心外科分会食管癌学组委员
中国医师协会胸外科分会青委会委员
放疗科主任医师、医学博士、硕士生导师
CSCO食管癌、恶性肿瘤营养治疗指南执笔编委
国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
CSCO食管癌、肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会青委会常委
北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会委员
2020年及2022年度“人民好医生·金山茶花”优秀典范称号（食管癌领域）
多次在美国放射肿瘤学年会、世界胃癌大会等国际大会发言，曾获得中美放射肿瘤协会青年研究者奖及三次Best of ASTRO奖。以第一作者在Jama network open，British journal of cancer等一区杂志发表多篇论文。
1506-CN-2400124
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