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HER2低表达和HER2阴性表达乳腺癌患者临床、病理特征及预后

03月11日

来源：江苏医药

根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达情况將乳腺癌分为4种分子亚型:管腔A型（ER阳性、PR阳性、HER2阴性表达)、管腔 B型（ER阳性、PR阳性、HER2阳性表达）、三阴性（ER阴性、PR阴性、HER2阴性表达）和HER2过表达型(ER阴性、PR阴性、HER2阳性表达)。临床传统上将IHC检测HER2阳性表达且经原位杂交(ISH)证实HER2基因扩增阳性的乳腺癌判定为HER2过表达型。非HER2过表达型(管腔A型、管腔B型及三阴性)乳腺癌患者包括 HER2低表达(IHC检测HER2阳性表达且经ISH证实HER2基因扩增阴性)和HER2阴性表达(IHC检测HER2阴性表达且经ISH证实HER2基因扩增阴性)乳腺癌患者。本研究回顾性分析行手术切除的非HER2过表达型乳腺癌患者病例资料，分析其中HER2低表达和HER2阴性表达乳腺癌患者的临床、病理特征及其预后。

[1]李晓芳,黄岳青,王路等.HER2低表达和HER2阴性表达乳腺癌患者临床、病理特征及预后[J].江苏医药,2024,50(02):114-120+104.

DOI:10.19460/j.cnki.0253-3685.2024.02.002.

资料与方法

一般资料

回顾性分析2013年1月-2022年6月南京医科大学附属苏州医院行手术切除的257例非HER2过表达型乳腺癌患者临床和病理资料，其中男4例，女253例，年龄30~89岁(中位年龄57岁)；HER2低表达160例，HER2阴性表达97例；管腔A型82例，管腔B型118例，三阴性57例。纳入标准：单乳病灶，且经术后病理证实为浸润性乳腺癌；临床分期为I~V期；经ISH证实HER2基因扩增阴性。排除标准：IHC检测HER2阳性表达且经ISH证实基因扩增阳性；临床和病理资料缺失；术前行新辅助化学治疗(化疗)；术后失访。本研究经南京医科大学附属苏州医院伦理委员会批准(伦理号：IEC-C-008-A07-V1.0)，患者均签署知情同意书。

方法

1. 临床特征分析

分析HER2低表达和HER2阴性表达乳腺癌患者的临床特征,如性别、年龄、部位、肿块直径、淋巴结转移、临床分期、绝经状态、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分。年龄以以57岁为分界^[1]，肿块直径以2、5cm为分界^[2]。根据是否可以行化疗,ECOG评分以2分为分界^[3]。

2.病理特征分析

分析HER2低表达和HER2阴性表达乳腺癌患者的病理特征,如组织学分型1、组织学分级4、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)百分比、程序性死亡配体1(PD-L1)表达及K1-67表达等。TILs百分比以10%、50%为分界^[5-6]PD-L1表达以阳性和阴性判定^[7-8] 。K-67表达以20%为分界^[9]。

3.随访

采用电话和门诊方式随访,随访日期截止至2022年12月31日。总生存期(OS)为从手术至任何因素所致死亡或最近随访的时间,无病生存期(DFS)为从手术至肿瘤复发或死亡的时间。

统计学处理

采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计数资料用百分比表示，行χ²检验或Fisher确切概率法;采用Kaplan-Meier法绘制生存分析曲线，进一步行log-rank检验；P<0.05为差异有统计学意义。

结果

HER2低表达组和HER2阴性表达组临床、病理特征

非HER2过表达型乳腺癌患者中,HER2低表达组和HER2阴性表达组不同年龄、绝经状态、组织学分级、TILs百分比、PD-L1表达及 K-67表达的患者比例差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01）（表1）。非HER2过表达型乳腺癌患者病理结果见封二图1。管腔A、B型乳腺癌患者中，HER2低表达组和HER2阴性表达组不同年龄、绝经状态、TILs 百分比、PD-L1表达及K-67表达的患者比例差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)(表2)。三阴性乳腺癌患者中，HER2低表达组和HER2阴性表达组不同组织学分级、TILs百分比PD-L1表达及K1-67表达的患者比例差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)(表3)。

表１两组非HER2过表达型乳腺癌患者的临床、病理特征［例(%)］

表２两组管腔A、B型乳腺癌患者的临床、病理特征［例(%)］

表３两组三阴性乳腺癌患者的临床、病理特征［例(%)］

HER2低表达组和HER2阴性表达组生存分析

非HER2过表达型乳腺癌患者中，HER2低表达组与HER2阴性表达组OS率和DFS 率相仿（P>0.05）（图2）。管腔A、B型乳腺癌患者中, HER2低表达组与HER2阴性表达组OS率和DFS率相仿(P>0.05)(图3)。三阴性乳腺癌患者中HER2低表达组OS率和DFS率均高于HER2阴性表达组(P<0.05)(图4)。

图２两组非HER2过表达型乳腺癌患者的生存曲线

图３两组管腔A、B型乳腺癌患者的生存曲线

图４两组三阴性乳腺癌患者的生存曲线

讨论

近年来，随着抗HER2抗体偶联药物(注射用恩美曲妥珠单抗、注射用曲妥珠单抗等)的临床应用,HER2低表达乳腺癌患者受到更多关注^[10-12]本研究中，非HER2过表达型乳腺癌257例患者中HER2低表达160例(62.3%)，其中管腔A、B型乳腺癌200例患者中HER2低表达134例(67.0%)，与既往报道一致^[13-14] 。本研究结果显示，非HER2过表达型乳腺癌患者中，HER2低表达组和HER2阴性表达组不同年龄、绝经状态、组织学分级、TILs百分比、PD-L1表达及Ki-67表达的患者比例差异有统计学意义；管腔A、B型乳腺癌患者中，HER2低表达组和HER2阴性表达组不同年龄、绝经状态、TILs 百分比、PD-L1表达及K-67表达的患者比例差异有统计学意义；三阴性乳腺癌患者中，HER2低表达组和HER2阴性表达组不同组织学分级、TILs百分比、PD-L1表达及K1-67表达的患者比例差异有统计学意义；上述结果提示HER2低表达与HER2阴性表达乳腺癌患者存在不同的临床、病理特征。三阴性乳腺癌患者常具有较高的免疫原性，TILs百分比和PD-L1表达可以作为判断预后和免疫治疗疗效的预测指标。临床试验结果显示,免疫联合化疗能显著提高PD-L1阳性联合分数 10分的转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期^[7,15-16] 。本研究发现，无论ER、PR是否阳性表达，HER2低表达组与HER2阴性表达组TILs 百分比和PD-L1表达比较均有统计学差异,提示免疫或者免疫联合化疗可以作为一项重要的临床治疗策略。

目前HER2低表达乳腺癌患者预后的相关研究还存在较大分歧。有研究认为，HER2低表达与HER2阴性表达乳腺癌患者具有相似的临床预后^[17-19]；其他研究则认为，HER2低表达乳腺癌患者的预后优于HER2阴性表达乳腺癌患者^[20-23]。有研究认为，非HER2过表达型乳腺癌患者中HER2低表达组的预后显著差于HER2阴性表达组，但对于ER、PR阳性表达的乳腺癌患者，两者预后没有统计学差异^[24]本研究结果显示，非HER2过表达型乳腺癌患者和管腔A、B型乳腺癌患者中，HER2低表达组与HER2阴性表达组的OS率和DFS率相仿；而在三阴性乳腺癌患者中，HER2低表达组的OS 率和DFS 率均高于HER2阴性表达组,与DENKERT等(22研究结果一致。导致上述研究结果差异的可能原因有多种，比如研究方案设计不同， HER2的IHC抗体克隆号、染色平台和实验程序不同，以及实验室和病理医师对于HER2染色结果(特别是IHC)判读差异等^[25]对于HER2低表达患者，目前临床选择抗HER2抗体偶联药物治疗能显著改善患者预后。本研究提示，HER2阴性表达乳腺癌患者表现出较高的免疫原性,表明此类患者可以作为免疫联合治疗的关注对象，因此鉴别HER2低表达和HER2阴性表达乳腺癌仍具有重要的临床意义。综上所述，本研究结果显示HER2低表达与HER2阴性表达乳腺癌患者存在不同的临床、病理特征及预后，区别HER2低表达和HER2阴性表达乳腺癌有利于临床制定更合理的治疗决策。

参考文献

略

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