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【超凡联盟】胡文豪教授：免疫治疗锦上添花成效喜人，肝癌系统治疗如虎添翼

03月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝癌作为全球发病率与死亡率位居前列的常见恶性肿瘤，严重威胁着民众健康。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肝癌药物治疗领域开辟了新的篇章，为肝癌患者带来了更为丰富的治疗选择——免疫单药一线治疗获批，免疫联合治疗亦成绩闪亮，并从后线向前线推进，进军围术期治疗，前景可期。【肿瘤资讯】特别邀请到温州医科大学附属第一医院的胡文豪教授，就肝癌系统治疗的最新进展以及未来发展方向进行分享。

本期特邀专家—胡文豪教授

胡文豪

主任医师，硕士生导师

温州医科大学附属第一医院介入科主任
现任温州市医学会介入放射学分会主任委员
浙江省医师协会介入医师分会副会长
浙江省抗癌协会介入分会副主任委员
中国中西医结合学会介入分会常委
中国医师协会介入医师分会急诊介入专业委员会委员
中华消化病与影像杂志编委

肝癌药物治疗仍未能满足临床需求，最大程度保障患者获益成为主攻方向

胡文豪教授：原发性肝癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，其中原发性肝癌（HCC）占比达75%-85%^[1]。在我国，肝癌是第4位常见恶性肿瘤、第2位肿瘤致死病因^[2]，严重威胁着我国人民的生命和健康。2020年，我国肝癌发病和死亡人数占全球近一半^[3]。有研究表明，中国约70%的肝癌患者初诊时即为中晚期，术后5年复发率高达70%^［4-5］，且肝癌患者通常合并慢性肝病和（或）肝硬化等基础肝病，这给患者和国家都带来了沉重的医疗负担。基于肝癌起病隐匿、恶性程度高、进展迅速、异质性高等原因，我国肝癌在临床诊治及患者获益等方面均面临着极大挑战。

从临床决策角度看，手术切除病灶以及经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗是肝癌临床治疗的主要选择，与其他治疗方法相比，上述治疗方法具有明显优势并可强有力地保障患者的获益。然而，面对我国庞大的中晚期肝癌患者群体，仍面临很多限制，例如切除术后复发或在确诊时已为晚期并不适合进行手术切除治疗；单纯TACE治疗复发率、转移率高、远期疗效有限，因此，对于不适合进行手术切除的肝癌，药物治疗仍是一个重大的未满足医疗需求。未来，如何增加可切除肝癌患者比例、降低可切除肝癌患者术后复发率，从而最大程度地保障患者的生存获益，是提升肝癌手术切除疗效的主要攻坚方向。

联合治疗锦上添花带来新期待，免疫治疗方兴未艾成果喜人

胡文豪教授：肝癌既往治疗方式主要有手术（如切除术、肝移植术）、放疗、介入等局部治疗手段以及索拉非尼等靶向治疗药物。近年来，免疫治疗发展迅速，基于免疫检查点抑制剂的肝癌免疫联合治疗在临床研究和临床实践中已取得了显著的疗效，且已成为目前不可切除肝癌治疗的常用治疗方案。而近来公布的多项免疫联合治疗的新进展，或可为肝癌患者的生存带来更大的改善。

靶免联合TACE治疗的CHANCE001研究，使得靶向+免疫+介入综合治疗的潜力被逐渐挖掘，成为肝癌治疗领域的研究热点，为中晚期肝癌患者带来了更为丰富的治疗选择。CHANCE001研究也是截至目前TACE联合免疫及靶向药物治疗肝细胞癌样本量最大的全国多中心回顾性研究。该研究结果显示^[6]，在TACE基础上联合靶免治疗，中位无进展生存（PFS）及总生存时间（OS）可以分别达到9.5个月和19.2个月，客观缓解率（ORR）达到60.1%，可使中晚期肝癌患者获得更好的疗效、更长的生存，同时安全性可控。

BGB-A317-211研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除肝细胞癌的疗效。结果显示^[7]，由独立评审委员会（IRC）和研究者根据RECIST v1.1标准评价确认的ORR分别为38.7%和41.9%，疾病控制率（DCR）分别为90.3%和85.5%。该研究为替雷利珠单抗成为晚期肝癌联合治疗的优选搭档提供了有力的证据支持。

一项探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或仑伐替尼一线治疗后序贯治疗的回顾性研究结果显示^[8]，经仑伐替尼和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗后进展的肝癌患者中，49.6%接受了二线治疗，且两组OS无统计学差异（仑伐替尼组20.6个月，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组15.7个月，P=0.12，HR=0.80）。经阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后，接受仑伐替尼二线治疗患者的OS显著长于接受索拉非尼二线治疗患者的OS (P =0.01; HR= 0.45, 95%CI为0.24~0.83，参照组为索拉非尼)；在经阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗后的患者中，不同二线治疗的OS具有显著差异(P < 0.01)。数据显示，在经阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后进展的患者中，能够获得最长OS的系统治疗是仑伐替尼；在经仑伐替尼治疗后进展的患者中，能够获得最长OS的系统治疗是免疫治疗。

总体而言，晚期肝癌发病机制复杂，异质性较强，多数晚期肝癌患者需要兼顾肝功能情况、耐受性等因素，来综合考虑合适的治疗方案。免疫联合治疗的出现，为部分肝癌患者带来了新的希望与期待。目前，国际权威指南，如美国国立综合癌症网络(NCCN)指南在晚期不可切除肝癌的一线治疗推荐了PD-1抑制剂单药治疗方案，2023中国临床肿瘤学会（CSCO）新版肝癌诊疗指南中亦将PD-1单抗作为治疗推荐。

拓展免疫治疗精准应用成就有力武器，进军围术期治疗为更好获益添加加瓦

胡文豪教授：近年来，免疫治疗的快速发展开辟了肿瘤治疗的新局面，其在肝癌治疗中也取得了亮眼成绩。免疫单药及联合治疗的相继获批为晚期肝癌患者带来了更多新选择。而如何帮助更多晚期肝癌患者延长生存，让早期患者延缓复发，改善生活质量，一直以来都是广大医务工作者及科研人员共同努力的方向，其中系统治疗的重要性不言而喻，而免疫治疗的进展可圈可点。未来，随着精准医疗的发展，将有更多治疗方式出现，可通过PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、免疫状态和免疫评分等多种标志物筛选获益人群，以及对免疫联合靶向、化疗、放疗、介入等多种治疗模式不断探索，可积累更多中国肝癌人群研究数据，让免疫治疗成为患者对抗肝癌的有力武器。

对于早中期肝癌患者的治疗，免疫治疗可否造福更多患者，仍有待进一步研究和探索。KEYNOTE-937研究评估了帕博利珠单抗对比安慰剂在手术切除或局部消融后影像学完全缓解的肝癌患者中辅助治疗的安全性和疗效，主要研究终点为无复发生存期（RFS）和OS。LEAP-012是一项随机对照研究，旨在探索TACE联合仑伐替尼及帕博利珠单抗对比TACE治疗在不可切除/非远处转移肝癌中的治疗疗效，主要研究终点为PFS和OS。期待更多结果发表，可使得免疫治疗更好助力肝癌患者全程管理。

近年来肝癌新辅助、辅助、转化治疗等围手术期治疗有了长足进步，尤其是基于外科、内科、介入、放疗等多学科协作的综合治疗的发展，使得部分中晚期患者成功实现转化，再获手术机会。对于肝癌围手术期的治疗，TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入治疗是中晚期肝癌的重要治疗手段，除了化疗以外，靶向、免疫联合介入治疗也极大改善了患者的预后，增加了手术转化机会。2023 ESMO大会上，信迪利单抗联合仑伐替尼用于不可切除肝癌患者的转化治疗II期研究，以及HAIC联合安罗替尼+TQB2450用于肝癌肝切除术后伴高复发风险人群的辅助治疗研究均公布了最新数据。此外，替雷利珠单抗单药或联合仑伐替尼新辅助治疗可切除肝癌的II期研究也将开启临床招募。期待相关成果的公布，能够为肝癌新辅助、辅助治疗等围术期治疗领域提供新的治疗方案，为肝癌患者更好的生存及预后添砖加瓦。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249. DOI:10.3322/caac.21660.
[2]郝捷,魏文强.2019年中国肿瘤登记年报[M].北京：人民卫生出版社，2021.
[3] World Health Organization. GLOBOCAN 2020[EB/OL].(2020-10-01)[2023-06-05]. http://gco.iarc.fr/today.
[4] Yang JD, Hainaut P, Gores GJ, et al. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2019,16(10):589-604. DOI:10.1038/s41575-019-0186-y.
[5] 中国抗癌协会肝癌专业委员会.中国肝癌多学科综合治疗专家共识[J].临床肝胆病杂志,2021,37(2):278-285. DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2021.02.008.
[6] Zhu HD,et al.Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001)[J]. Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58.
[7]Chen MS, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[8] Persano M, et al. Sequential therapies after atezolizumab plus bevacizumab or lenvatinib first-line treatments in advanced hepatocellular carcinoma. 2023 ESMO 972P.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS